假膜性肠炎_Jia Mo Xing Chang Yan

一 概述

假膜性肠炎是一种急性肠道炎症，多发生在50～60岁的中年人，女性多于男性。因在小肠或结肠的坏死黏膜表面覆有一层假膜而得名，本病易发生在大手术和应用广谱抗生素后，故又有人称之为手术后肠炎、抗生素性肠炎。假膜性肠炎的实质是肠道内菌群生态平衡失调，肠道菌群通过以下机制起到非特异性免疫作用：①H₂O₂作用；②细菌毒素作用；③占位性保护作用；④有机酸的作用；⑤争夺营养作用。可见于休克、心力衰竭、尿毒症、结肠梗阻、糖尿病、白血病、再生障碍性贫血、心肺慢性疾病等。

二 病因

假膜性肠炎是由两种菌群产生毒素致病。

1.难辨梭状芽胞杆菌

难辨梭状芽胞杆菌是与抗生素相关的假膜性肠炎的重要发病原因，1935年由Hall等首先从婴儿的粪便中分离出来的细长的严格厌氧的革兰阳性杆菌。这种细菌是体内常驻细菌存在于正常人的肠道中。在未接受抗生素治疗的患者中，难辨性梭状芽胞杆菌数量仅占厌氧菌的2%～3%，细菌产生的毒素少，甚至不产生对人体致病的毒素。人群中难辨梭状芽胞杆菌的检出率为5%～13%，正常情况下这些细菌互相制约，不能大量繁殖，也不会导致发病。长期使用大量抗生素，能抑制肠道内各类细菌的生长，不受抗生素影响的耐药性难辨梭状芽胞杆菌则迅速繁殖，大便中的难辨梭状芽胞杆菌可高达厌氧菌的10%～20%，产生大量的外毒素，引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成，在所有假膜性肠炎的大便中都几乎可找到这种外毒素。

2.凝固酶阳性的溶血性耐药金黄色葡萄球菌

当使用大量广谱抗生素后（如土霉素、氯霉素、四环素、氨苄青霉素、先锋霉素等）抑制了肠道内包括大肠杆菌在内的各种菌群，耐药的金黄色葡萄球菌则大量繁殖产生外毒素，导致假膜性肠炎的发生。把这类患者的粪便涂片做革兰染色可找到成堆的球菌，如将这种细菌产生的毒素给动物注射也可以发生假膜性肠炎。

三 临床表现

本病一般发生于肿瘤、慢性消耗性疾病及大手术后应用抗生素的过程中，大多数起病急骤，病情发展迅速。发病时间最早的可在开始用药后几小时，但也可在停药后3周左右，约有20%的患者在停抗生素后2～10天内起病。

1.发热

10%～20%的患者发热、白细胞计数升高，个别的可呈现类白血病反应样血象。轻型患者多呈中等发热，重型患者可出现高热。

2.腹泻

是本病突出的症状。由于黏膜炎症及外毒素刺激损害了病变肠管的吸收功能，影响肠道对肠内容物的吸收，使肠壁向肠腔内分泌的水、钠增加，液体渗入肠腔，造成大量肠液积聚引起腹泻。腹泻的程度取决于细菌的数量、毒力的大小以及患者的抵抗力。轻者一天数次稀便或十数次水样便，停用原使用的抗生素，投有针对性的药物后可治愈；重者出现严重的腹泻，排出有腥臭味脓性黏液血便，每天可多达20～30次，每天排便量可达4000ml，甚至多达10000ml。粪便中时有血或斑块样假膜出现，感染金黄色葡萄球菌往往是草绿色水样便，难辨梭状芽胞杆菌可为黄色蛋花样稀水便。如出现中毒性肠麻痹不能排除积聚在肠腔内的大量液体，腹泻次数反而减少，但病情变得更加严重。腹泻一般在停药后5～8天即停止，个别可持续2～3周，甚至两个月。腹泻可分两型：一为大量绿色水样便，可类似霍乱。每天在便量4000～5000ml，致使体液大量丢失，引起脱水和电解质紊乱，再由细菌霉素和坏死组织霉素的吸收而致代谢性中毒。患者往往出现休克，此时可有少尿，甚至明功能不全的表现。另一型为黄绿色黏液便，每天3～4次，多至10余次，量少，部分有血便。

3.腹痛、腹胀

在炎症及肠液毒素的刺激下肠管呈痉挛性收缩从而引起不同程度的腹痛，重者可很剧烈伴有早期的肠鸣音亢进。肠管蠕动功能紊乱后，不能有效地排空积聚肠内的液体和气体导致腹胀。假膜性肠炎是在频繁腹泻的同时出现腹胀而不同于一般的腹泻。严重者可有典型的中毒性巨结肠症症状，重者有腹痛、腹胀、肠型、全腹肌抵抗和压痛、肠鸣减弱或消失。有肠坏死、穿孔者出现弥漫性腹膜炎，全腹肌出现明显的抵抗、压痛反跳痛，腹胀更为明显，全身的中毒症状更加重，以致陷入感染中毒性休克。有的患者出现腹水。

4.毒血症和休克

是重症患者晚期的表现。大量毒素吸收后出现食欲明显减退、高热、心动过速、精神萎靡、谵妄、定向力差、意识障碍、呼吸深促、手足发凉、血压不稳等，最后导致肝、肾功能不全而陷入不可逆性休克。个别患者起病急骤，主要表现为高热、严重腹胀、呕血、便血，数小时内出现休克、死亡。

四 检查

1.粪便常规

将粪便涂片镜检，若发现革兰阳性杆菌及其芽胞将对临床判断很有帮助。随后可进行分阶段细菌培养，检查有无大量革兰阳性菌。粪便在显微镜下见脓细胞和白细胞增多，隐血试验呈阳性。

如有条件，可用双酶梭状芽胞杆菌抗霉素中和法测定粪便中有无难辨梭状芽胞杆菌霉素的存在。不含细胞的粪便滤液在组织培养中产生的细胞霉素作用可由抗霉素来中和，可用以帮助确定诊断。

2.细菌学检查

90%的病例在发病时粪便中可培养到难辨梭状芽胞杆菌。

3.细胞毒素的毒性实验

稀释的大便或细菌培养滤液，对组织培养细胞（HELA）有特异性的细胞病理效应，这种效应可被污泥梭状芽胞杆菌的抗毒素中和，从而证实难辨芽胞杆菌为产毒菌株。

4.毒素A的检测

可以用对流免疫电泳、酶联免疫吸附实验、乳胶凝集实验、单克隆抗体方法等检查毒素A。

5.其他辅助检查

（1）结肠镜检  假膜性肠炎同时侵犯结肠，尤其是乙状结肠可借助结肠镜进行检查。典型的表现为黏膜发红水肿，上面有斑块或融合的假膜，活检可见黏膜有急性炎症，假膜内含有坏死上皮、纤维蛋白、炎性细菌等。应用纤维结肠镜检查时要掌握病程进展的阶段，肠炎尚未形成假膜或局部的假膜已经脱落时镜下未必能发现假膜，所以不一定以假膜为惟一的诊断根据，未见假膜并不一定能排除本病。假膜性肠炎病变可以呈跳跃式分布，为了防止遗漏小的病变，要求镜检的范围必须包括全结肠，在有代表性部位采取病变组织，采取活检时要有一定的深度。

（2）腹部X线平片  常有肠黏膜增厚、小肠胀气，部分肠麻痹患者表现为肠梗阻。钡灌肠可能发现肠管边呈毛刷状、指压迹症和散在的圆形、不规则形充盈缺损。气钡双重造影可提供更多的诊断指标，但必须小心操作防止肠穿孔的发生。

（3）超声诊断  超声能发现局部肠壁假膜、黏膜及黏膜下水肿导致的重度增厚、肠腔变窄或消失，仔细探查可于右下腹发现似肠结核或肿瘤的假肾征。条件好的超声诊断仪还能更准确地分辨病变相关的层次。除此之外，超声诊断能发现疾病伴发的腹水等。

（4）CT检查  CT的表现不具有特异性，偶可发现低衰减的增厚的肠壁。

（5）血液生化检查  可见电解质紊乱，常有低钾、低钠及低蛋白血症。血清白蛋白要低于3%，白细胞计数可高达20×10⁹/L以上，且以中性细胞为主。

五 诊断

1.腹泻前有某些抗生素使用史。

2.有典型的临床表现如腹泻、腹胀、发热、白细胞计数增加，严重时有便血、中毒性肠麻痹、肠穿孔、中毒性休克。

3.粪便细菌学分离，鉴定有难辨梭状芽胞杆菌。

4.粪便过滤液或分离菌株培养的过滤液有毒素，在组织培养中具有细胞病理效应，且能被难辨梭状芽胞杆菌抗毒素或污泥状芽胞杆菌抗毒素所中和。

六 鉴别诊断

临床上诊断假膜性肠炎，应注意与下列疾病相区别。

1.肠扭转或肠套叠复位术后

肠扭转或套叠造成肠管缺血、缺氧，在血循环改善后，由于毒素吸收出现高热及腹泻，有时需和假膜性肠炎鉴别。肠扭转或肠套叠复位术后出现的腹泻来自于肠道积存的内容物，腹泻的次数和量少于假膜性肠炎而且不会越来越多，内容物中所含的有形成分也多于假膜性肠炎，尽管可以有短暂的全身中毒症状但总的趋势呈逐渐缓解。大便不会出现典型的水样，更不可能有假膜，细菌涂片或培养不以球菌为主，也无难辨性梭状芽胞杆菌。

2.溃疡性结肠炎

溃疡性结肠炎往往有长期腹泻史，严重者每天可有十多次水样便，少数急性起病者发病急骤，可有全身严重的毒血症状，广泛的结肠病变可有中毒性巨结肠表现，直至发生肠穿孔和弥漫性腹膜炎。溃疡性结肠炎的病变以结肠、直肠为主，缺少假膜性肠炎的致病原因，有反复发作的趋势，粪便检查没有假膜和相关病原体，黏膜所见为多发性溃疡及息肉，X线检查和结肠镜检有助于作出诊断。

3.克罗恩病

多见于20～40岁，男女发病率大致相等，急性发病者有回肠充血水肿、肠系膜增厚淋巴结肿大，可出现发热、腹痛、肿块及穿孔。克罗恩病的病程较长，症状时轻时重呈间歇样发作，腹泻不严重，大便常为不成形稀便无假膜形成，与使用抗生素药物无关。最后确诊需要钡餐和钡灌肠、结肠镜检查和组织活检。

4.出血性坏死性肠炎

出血性坏死性肠炎与肠黏膜缺血损伤、细菌感染有关，多见于婴幼儿及儿童，男性高于女性，病变以小肠为主，肠黏膜阶段性充血、水肿、出血、坏死，可伴肠系膜及所属淋巴结炎症。可有急性腹绞痛、腹泻、便血和毒血症，粪便有特殊的腥臭味。发病1～2天内出现全身衰竭、寒战、发热、白细胞计数升高与核左移、出现中毒颗粒等毒血症表现。轻型出血性坏死性肠炎只出现腹泻和仅含有少量血性水样便时不易和假膜性肠炎鉴别。可引起中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹、肠壁出血坏死甚至肠穿孔。

七 治疗

治疗的目标是消除细菌、消除或减弱细菌毒素的作用、扶植肠道正常菌群、改善全身和腹部消化道的症状。

1.病因治疗

极为重要，临床用药应严格掌握适应证，对大量使用广谱抗生素的要严密观察消化道的变化。一旦怀疑本病或已明确诊断应立即停用正在使用的抗生素。停用抗生素以后有利于肠道其他细菌特别是需氧菌的生长，抑制厌氧菌生长，恢复正常的肠道内环境。

2.抗生素的应用

在大便培养及药物敏感实验得出结果之前应及时改用抗生素，可使用针对性强的窄谱抗生素。

（1）红霉素  金黄色葡萄球菌为病原的可口服红霉素，静脉滴注，疗程为7～10天。

（2）万古霉素  万古霉素对难辨梭状芽胞杆菌有抗菌活性，在肠道内很少被吸收，能维持较高的药物浓度，很少有全身的毒副作用，对金黄色葡萄球菌也有作用，故被临床确认为治疗本病的首选药物。但有少部分患者症状缓解停药后有复发。

（3）甲硝唑  甲硝唑也常被用于本病的治疗，得到较满意的疗效。体外实验中甲硝唑对难辨梭状芽胞杆菌有很好的抑制作用，缺点是口服时药物易被吸收，肠道的浓度相对较低，使用时需要加大剂量。对不能口服的可经静脉给药，个别情况下甲硝唑也可以成为假膜性肠炎的诱因，但仍然不失为很好的治疗药物。

（4）磺胺脒和酞磺噻唑  口服7～10天。

（5）杆菌肽  也有用杆菌肽、洁霉素治疗的报道。杆菌肽是对细胞壁有活性的多肽，体外实验能抑制难辨梭状芽胞杆菌。与万古霉素相同，口服给药时从胃肠吸收少，粪便中可获得较大的浓度，全身的毒副作用少。

3.抗毒素抑制毒素的致病作用

（1）消胆胺  消胆胺在体外能结合难辨梭状芽胞杆菌的细胞毒和肠毒素，此药在肠道内发挥离子交换树脂作用与肠道内梭状芽胞杆菌结合排出肠外，阻断或降低毒素的组织毒性和活力，促进回肠末端对胆盐的吸收，减轻症状。消胆胺适合轻症或经初期治疗成功而复发的，以及使用万古霉素后减少剂量而复发的。

（2）气性坏疽梭状芽胞杆菌多价抗毒素  加于5%葡萄糖液静脉点滴，直到效果满意。

（3）考来烯胺  此药能与毒素结合，减少吸收。

4.扶持正常菌群

由于难辨梭状芽胞杆菌肠道定植阻力的丧失是假膜性肠炎病理中一个重要因素，所以从理论上讲，可以用重建正常菌群的方法治疗。乳酶生、维生素C、叶酸、复合维生素B、维生素B₁₂、谷氨酸等能促进肠内球菌正常菌群的繁殖。乳糖、蜂蜜、麦芽糖等促进大肠杆菌的繁殖。

5.对症及全身支持治疗

（1）抗休克和对毒血症的治疗  补充血容量并给予全血、血浆或白蛋白，增强抵抗力及抗休克的能力。对毒血症的治疗可以短期应用。肾上腺皮质激素以期达到减轻毒血症的作用，有利于纠正休克。但没有必要大剂量、长期使用。血压偏低可用多巴胺、间羟胺等血管活性药物。

（2）纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调  腹泻可以导致脱水，一般为等渗性脱水，应根据生化检查和尿量补充丢失的水和钾、钠盐。使用碱性药物纠正酸中毒。单纯以静脉补充液体常难以补足血容量，肠道尚有正常黏膜可以吸收水分时，可以通过口服途径补充葡萄糖盐水，葡萄糖在被吸收的同时作为载体将钠离子吸收，有利于补充钠的丢失和酸碱平衡的恢复。

（3）肠外营养（PN）治疗  本病有严重的腹泻，病程中影响进食，病程长，常易导致氮的负平衡。因此，PN治疗可以增强机体的抗御疾病的能力，加速组织的修复。

（4）治疗基础疾病  在治疗过程中要注意对于基础疾病的治疗，纠正心力衰竭，改善肝功能等。

（5）其他治疗方法  试用解痉剂。个别报告对重症患者试用激素，必要时可应用肾上腺皮质激素。有的主张试用消胆胺（cholestyramine）。在肠道内发挥离子交换作用与梭状芽胞杆菌结合后排出，并可促进回肠末端对胆盐的吸收，以改善腹泻。口服4g，每6小时1次，连服5天。如有顽固性腹泻伴有低蛋白血症和电解质紊乱或出现中毒性结肠扩张，必要时进行手术减压，并行横结肠造口术。忌用止泻剂，以免诱发中毒性结肠扩张。对手术后严重营养不良者，可给予静脉高营养滴注治疗。

 6.手术治疗

在非手术的积极治疗下，病程无改善，怀疑肠坏死、肠穿孔或发生中毒性巨结肠的可在纠正酸中毒、补足血容量的同时积极手术探查。

（1）小肠修补或肠切除术  适合于局部或一段肠管病变，肠壁充血水肿、坏死、穿孔者。可酌情行修补或一期切除吻合。

（2）回肠造口和横结肠造口术  中毒性巨结肠或肠穿孔时由于病情危重，全身状况差，不容易经受较大手术，可行末段回肠造口或横结肠双腔造口术，同时可经造口灌注万古霉素或甲硝唑。

八 预后

大多数患者治疗后可获病痊愈。轻症患者，有的可以自愈。极个别患者经治疗有好转，但可再度发生腹泻。重症者尤其是高龄肠手术后患者，死亡率可达50%～70%。近年来由于及时诊断和治疗，死亡率已降到30%以下。