耐药结核病_Nai Yao Jie He Gan Jun
一 概述
耐药结核病是全球结核病控制工作面临的严峻挑战。据世界卫生组织估计，全球每年新产生耐多药结核病患者约50万人、广泛耐药结核病患者约5万人。耐药结核病尤其是耐多药结核病和广泛耐药结核病已经成为严重威胁广大人民群众身体健康的传染病，对全球公共卫生构成巨大威胁。
二 耐药相关定义
判断结核病患者是否耐药，需要通过实验室药物敏感试验证实。耐药结核病是指结核病患者感染的MTB被体外试验证实对一种或多种抗结核药物耐药的现象。耐药结核病一般分为四类：
1.单耐药（monoresistance）
结核病患者感染的MTB（结核分枝杆菌）经体外证实对1种抗结核药物耐药。
2.多耐药（polyresistance）
结核病患者感染的MTB经体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平。
3.耐多药（multidrug resistance，MDR）
结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。
4.广泛耐药（extensively drug resistance，XDR）
结核病患者感染的MTB经体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药，以及3种二线抗结核注射药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1种耐药。
三 病因
（一）化疗方案不合理
这是造成耐药结核病的最重要和最直接的原因。其不合理性包括：
1.药物联合不合理、不恰当
药物合理应用的基本条件是以结核分枝杆菌培养和药物敏感试验的结果为基础，而在不了解患者药物敏感试验情况或未深入了解既往用药历史情况下，特别对复治病例的既往治疗过程和联合用药历史缺乏了解，在这样情况下所设计的化疗方案往往带有盲目性。此时非常可能多次重复采用早已耐药的药物进行联合治疗，常常易于造成药物形式上的联合而实际上单药应用、无效治疗的弊病。如：①复治高耐H、S者强化期仅用HRK方案治疗，耐H、R者强化期采用HRE方案治疗等；②对治疗失败患者仅增加1种新药。
2.用药剂量不足，服药方法不当
有些医生担心发生药物不良反应而减少用药剂量或因专业知识缺乏而给予错误用药剂量，服药方法不恰当（如利福平餐后服用等）往往造成药物不能最大限度的吸收而影响疗效，这些均为耐药的发生创造了条件。
3.疗程不足或间断用药
治疗中出现的药物不良反应未得到及时处理，患者难以继续耐受治疗，或患者不了解完成全疗程对痊愈的重大意义而自行中断治疗，最终将产生耐药。特别是当化疗方案不合理，不能阻止已耐药的细菌大量繁殖时，如再次出现疗程不足或间断用药的现象将引发这些细菌对多种药物的耐药。
4.对失败和复发的病例未做深入的分析和给予恰当处理
总之，结核病治疗的疗程长，常常直接导致反复多次间断治疗和不规则用药，这是耐多药发生的重要原因。
（二）对患者的治疗缺乏管理或管理不善
在整个治疗中，特别是强化期缺乏直接督导管理（DOT），这是造成不规则用药和中途停药不能完成疗程的主要原因。
（三）抗结核药物供应不足，种类不全或质量不佳
药物质量不佳，生物利用度低直接影响治疗效果。
（四）经济困难、未参保
患者经济困难、未参保也是造成间断、不规则用药、不能更新药物的重要原因。
（五）新药缺乏
抗结核药物研制、开发较为困难及药物更新周期十分缓慢，难以适应细菌学变化；因此，不能供应足够多的新药满足临床挑选使用。
四 临床表现
耐药结核病临床表现与普通结核病无明显差别，临床症状多种多样，轻重不等，与患者的年龄、机体的免疫状态、营养状态、并存疾病、入侵的结核分枝杆菌的毒力、菌量及病变部位及严重程度等均有关系。临床可表现发热、不同程度咳嗽、咳痰，部分患者可有咯血，病变广泛时可有呼吸困难等。肺外耐药结核病的临床表现据不同发病部位而不同。
五 检查
1. 进行痰或胸液、脑脊液、尿液等体液的结核菌培养及药物敏感试验。
2. 影像学检查。
六 诊断
判断结核病患者是否耐药，需要通过进行痰或胸液、脑脊液、尿液等体液的结核菌培养及药物敏感试验，如结果证实体外对一种或多种抗结核药物耐药即可诊断为耐药结核病。如果培养阴性，无法获得细菌学耐药结果，根据临床表现及影像学等检查结果可以综合判断是否治疗有效及有无耐药可能，并酌情按照耐药方案进行治疗。
七 治疗
（一）抗结核药物的分组
根据药物的杀菌活性、临床疗效和安全性，通常将抗结核药物分为一线和二线抗结核药物。在耐药结核病的化疗中，世界卫生组织（WHO）在原有传统分类的基础上将抗结核药物分为5组，这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。在WHO分组的基础上中国防痨协会结合我国情况进行了个别调整，第1组增加了利福喷丁，第4组增加了对氨基水杨酸异烟肼（Pa），氨硫脲被明确归纳在第4组，同时在第5组中删除了高剂量异烟肼（表1）
（二）耐药结核病化疗方案制定原则和药物选择
1.化疗方案的制定条件
（1）需要具备有质量保证实验室提供的药物敏感试验结果和（或）地区耐药监测资料，作为制定方案和选择药物的依据。
（2）掌握地区既往用药情况和（或）患者既往用药史，了解既往各种药物应用总量及联合用药的情况，便于选择用药。
（3）需要充分估计地区不同的情况、耐药病例数量和二线药物使用种类、频率，以便有把握地选用耐药结核病治疗的药物品种。
（4）对每一个体必须有一线抗结核药物敏感试验结果，其中异烟肼和利福平的药敏试验结果是最基本的要求，有条件的地区或单位应做二线药物的敏感试验，以确定耐药的种类。
（5）必须具备提供充足药物的资金和渠道。
2.化疗方案的设计原则
（1）方案中至少选择4种以上有效的药物组成方案 治疗MDR-TB药物品种应达到5种或以上。应以二线注射剂和氟喹诺酮类药物各1种为核心，配以2～3种口服二线药物和尚敏感的一线药组成方案。
（2）未获得药敏试验结果前 应根据患者的既往用药史，选择未曾应用的或估计敏感药组成方案，待获得药敏试验结果后，再以药敏结果为依据调整方案。
（3）方案中需包括1种敏感的注射剂 耐药结核病至少连续应用3个月，MDR-TB和XDR-TB分别至少连续应用6和12个月。
（4）在1～4组抗结核药物不足以组成有效的耐药结核病化疗方案时 可考虑选择第5组药物组成有效方案。
（5）耐单药和多耐药结核病治疗 总疗程9～18个月（注射期3个月，继续期6～15个月），MDR-TB和XDR-TB需24个月或以上（注射期6～12个月，继续期18～24个月）。
（6）耐药结核病治疗方案分2个阶段 第1阶段为注射期，第2阶段为非注射期。方案中药物书写以药物字母缩写表示，括号内为备选药物，药物书写顺序按药效降序排列。字母前数字代表用药的月数，字母下方数字代表每周用药次数。字母下方无数字即表示每日用药。
（7）全程采用每日用药法 为减少二线口服药的胃肠道反应，提高患者的可接受性，可采用1日量分次服用法；长时间使用注射剂或在药物毒性增加的情况下，可考虑采用每周3次的间歇疗法。⑧实施全程督导下化学治疗管理（DOT）。
3.药物的选择
（1）在口服二线药物中以选择PAS为佳 若考虑费用则选择丙硫异烟胺，也可选择环丝氨酸（可提供时）。需要采用2种药物联合使用时，选择环丝氨酸+丙硫异烟胺或环丝氨酸+PAS；需要采用3种药物时，选择环丝氨酸+PAS+丙硫异烟胺。
（2）同一类药物不能在同一方案中联合使用 例如注射用抗结核药物、氟喹诺酮类药物等。
（3）对利福平耐药的单耐药结核病、MDR-TB和XDR-TB 原则上不选择利福类药物。在选择氟喹诺酮类药物时，原则上首选左氧氟沙星，也可选择氧氟沙星，XDR-TB可选用莫西沙星。由于莫西沙星与左氧氟沙星、氧氟沙星具有不完全的交叉耐药性，而且其MIC比后者低，因此，当氧氟沙星或左氧氟沙星耐药时可考虑用莫西沙星替代，但对后者耐药时则不能再使用前者。
（4）具有双向交叉耐药的抗结核药物 诸如卡那霉素和阿米卡星、乙硫异烟胺和丙硫异烟胺以及环丝氨酸和特立齐酮，当其中任一药物耐药时，不能再选用同组中的另一药物。
（5）选择的药物需足量使用 胃肠道反应较大的药物可从低剂量开始，采用递增的方法在2周内达到足量。
（6）关于Pa的选择应用问题 Pa是PAS和异烟肼的化合物，有报道提示，自20世纪90年代该药在我国应用至今，不良反应发生率较低，对低耐异烟肼者以及因异烟肼引发肝功能损害者具有疗效，鉴于我国二线抗结核药物的品种较少，在组成耐药结核病化疗方案有困难时，可考虑应用该药组成方案。
（三）耐药结核病的化疗方式和实施步骤
1.化疗方式
MDR-TB的化疗方式有标准化治疗、经验治疗及个体化治疗3种方式。这3种方式也适用于单耐药和多耐药结核病。
（1）标准化治疗 依据国家或地区耐药检测的资料而设计的治疗方案，用于某一群体或同一类别的耐药患者。
（2）经验治疗 是未获得药敏结果前采用的治疗方法，避免患者病情加重和耐药菌传播。依据当地具有代表性的耐药检测资料和既往用药状况而设计的方案，当获得药敏试验结果后，及时对原方案进行调整的治疗方法。
（3）个体化治疗 依据个体既往用药史和药物敏感试验结果而设计的方案，用于某个个体。
标准化治疗或经验治疗均可在获得药敏试验结果后必要时进行方案的调整，分别被称为标准化治疗及随后的个体化治疗；经验治疗及随后的个体化治疗。
至于设计或选择何种治疗方式，需要依据所接受的任务，所要达到的目标和患者或地区的具体情况及具体对象确定。
2.化疗实施步骤
（1）无药敏结果就诊者 ①根据就诊患者的病史（病程）和既往治疗史，估计耐药的可能性，并立即送检痰MTB培养、菌种鉴定和药物敏感试验；②根据既往用药的种类、用药总量和联合用药的情况，采用未曾应用过的药物和估计可能敏感的药物、设计经验治疗的方案给予治疗，或根据当地耐药调查资料采用标准化治疗方案；③获得药敏试验结果后，根据其结果调整化疗方案即采用个体化方案治疗。
（2）有药敏结果就诊者 ①对已有药敏结果者，根据其药敏结果初步确定耐药种类。确定是否适合标准化方案或需要重新选择敏感药和未曾应用的药物，设计方案予以治疗即经验治疗；②同时再次送痰检MTB培养和药物敏感试验。目的是验证以往药敏结果和发现新的药物耐药；③获得药敏试验结果后，根据其结果确定继续采用原方案或调整个体化治疗方案治疗。当药敏试验结果与患者用药史不相符合时，应与实验室沟通，必要时应重复药敏试验。
（四）耐药结核病的化疗方案
1.单耐药和多耐药结核病化疗方案的确定
（1）化疗方案确定的依据 单耐药结核病，最多见于单耐异烟肼，也可单耐利福平和单耐其他一线药物。多耐药结核病，可见于耐异烟肼、链霉素或乙胺丁醇；耐利福平、链霉素或乙胺丁醇；耐链霉素、乙胺丁醇；耐异烟肼、链霉素、乙胺丁醇或耐利福平、链霉素、乙胺丁醇等。无论单耐药或多耐药结核病，化疗方案的制定均以实验室提供的药物敏感试验结果和患者的既往用药史作为选择药物和制定方案的依据。根据药物敏感试验的结果确定MTB耐药种类，便于有的放矢地选择治疗药物；尚未获得药物敏感试验结果前需要掌握患者用药史，包括既往联合应用药物种类、剂量、疗程和用药总量，进行推测或估计可能产生获得性耐药的药物种类，选择未曾应用和估计敏感药组成治疗方案，待获得药敏结果后重新调整治疗方案。
（2）药物选择原则 ①尽量选择敏感药物；②耐异烟肼或耐利福平者，根据病情可选择氟喹诺酮中的氧氟沙星或左氧氟沙星；③耐链霉素者可选用乙胺丁醇替代，也可选择1种二线注射剂药物；④注射剂至少应用3个月，耐3～4种药物者需用6个月；⑤PAS、吡嗪酰胺和阿米卡星可全程应用；⑥单耐利福平者疗程一般为12个月，单耐其他药物者疗程至少9个月，耐2种药物者疗程为12个月，耐3～4种药物者疗程至少18个月；⑦对病变广泛者宜同时选择氟喹诺酮类药物和注射剂，或适当延长疗程。
（3）单耐药和多耐药结核病推荐化学治疗方案 ①耐1种药物：单耐异烟肼推荐方案：3RZSE±Ofx（Lfx）/6RZE±Ofx（Lfx），方案注解：以利福平、吡嗪酰胺和链霉素为核心加用乙胺丁醇，根据病史及病变严重程度，确定是否加用氟喹诺酮类药物，至少注射3个月，总疗程不少于9个月；单耐利福平推荐方案：3HZSE±Ofx（Lfx）/9EHZ±Ofx（Lfx），方案注解：以异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素和乙胺丁醇为主，根据病史和病情可加用氟喹诺酮类药物，链霉素过敏者用阿米卡星至少注射3个月，总疗程12个月。②耐2种药物：含异烟肼耐药者推荐方案：3ROfx（Lfx）Am（Km）E±Z/9ROfx（Lfx）E±Z，方案注解：以利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）和阿米卡星（卡那霉素）为核心，乙胺丁醇敏感时加用乙胺丁醇，耐乙胺丁醇者加用吡嗪酰胺，阿米卡星至少注射3个月，利福平、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用，总疗程12个月；含利福平耐药者推荐方案：3HOfx（Lfx）Am（Km）E±Z/9HOfx（Lfx）E±Z，方案注解：以异烟肼、氧氟沙星（或左氧氟沙星）和阿米卡星（或卡那霉素）为核心，乙胺丁醇敏感时用乙胺丁醇加或或不加吡嗪酰胺，耐乙胺丁醇者采用吡嗪酰胺、阿米卡星（卡那霉素）至少注射3个月，异烟肼、氧氟沙星（左氧氟沙星）、乙胺丁醇或吡嗪酰胺全程使用，总疗程12个月。③耐3～4种药物推荐方案：6R（H）Ofx（Lfx）Am（Km）Z±P/12R（H）Ofx（Lfx）Z±P，其中P为PAS，方案注解：以氧氟沙星（或左氧氟沙星）、阿米卡星、异烟肼或利福平为核心，加吡嗪酰胺，加或不加PAS，阿米卡星（或卡那霉素）注射6个月，除注射剂外其余药物均需全程使用，总疗程18个月。
2.MDR-TB化疗方案的确定
（1）化疗方案制定的依据 MDR-TB是至少包括对异烟肼、利福平等多种药物耐药的结核病，可见于对3种、4种甚至5种药物耐药。MDR-TB主要来源于复治失败或复发的慢性病例。化疗方案的制定必须以实验室提供的药物敏感试验结果为基础，或地区耐药监测资料为依据，同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况，才可准确选择二线药，在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选则药物和确定方案的依据，获得药敏结果后进行调整。
（2）药物选择原则 ①首选氟喹诺酮类药物，以选择左氧氟沙星和氧氟沙星为宜。其中选择左氧氟沙星最符合成本效益的原则，建议将莫西沙星用于治疗XDR-TB；②选择1种二线注射剂，卡那霉素或阿米卡星，若其一耐药再选用卷曲霉素，注射剂至少应用6个月；③选择2～3种口服二线药，选择顺序为PAS、环丝氨酸和丙硫异烟胺；④对仍敏感的一线抗结核药可继续选择应用，但不作为方案的核心药物使用，若采用PZA需全疗程使用；⑤当所选择的1～4组药物不能组成方案时，可选择2种第5组药物应用，推荐使用AmxClv，不伴有HIV/AIDS者可用克拉霉素。
（3）化学治疗方案 推荐方案：6Am（KmCm）Ofx（Lfx）P（Cs）ZPto（E）/18Ofx（Lfx）P（Cs）ZPto（E），其中P为PAS。方案注解：①以注射剂卡那霉素或阿米卡星、氧氟沙星或左氧氟沙星为核心，再选用PAS（环丝氨酸可供应时选用）加丙硫异烟胺、吡嗪酰胺组成方案，如乙胺丁醇敏感可选用乙胺丁醇；注射剂连续应用6个月，其他药物全程使用，总疗程24个月。②关于第4组药物的选择：在尚未解决环丝氨酸供应问题前，只能选择2种口服二线药，待可以提供该药后，可选用PAS+环丝氨酸、丙硫异烟胺+环丝氨酸或PAS+丙硫异烟胺+环丝氨酸组成方案；对注射剂和氟喹诺酮类药物尚敏感者，一般选择2种第4组药物，而只对氟喹诺酮类药物敏感或只对注射剂敏感者需选择3种第4组药物（表2）
注：H：异烟肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；S：链霉素；E：乙胺丁醇；Ofx：氧氟沙星；Lfx：左氧氟沙星；Am：阿米卡星；Km：卡那霉素；P：对氨基水杨酸钠；Cm：卷曲霉素；Cs：环丝氨酸；Pto：丙硫异烟胺；在组成耐药结核病化疗方案有困难时，可考虑将对氨基水杨酸异烟肼加入组成方案；在组成方案有困难且对低浓度利福平耐药时，可考虑将利福喷丁（利福布丁）加入方案
3.XDR-TB化疗方案和选择药物的原则
目前对XDR-TB尚缺乏有效的化疗方案，也无新抗结核药物上市和大规模随机临床试验结果的报道，因此，药物的选择非常有限，化疗方案的制定只能遵照MDR-TB治疗原则进行。
（1）首选莫西沙星 作为方案的主要用药，并需全疗程使用。
（2）选择1种估计相对敏感的注射剂 注射时间可根据病情延长至12个月。
（3）使用可能有效的1组及4组药物和2种第5组药物组成方案 如果对低浓度异烟肼耐药，也可采用大剂量异烟肼（16～20mg/kg）。
（4）可采用综合治疗的方法 如病情允许可采用手术、介入等疗法辅助治疗。
（5）治疗疗程 应大于24个月。
