肾性氨基酸尿_Shen Xing An Ji Suan Niao

一 概述

肾性氨基酸尿是一组以近端肾小管对氨基酸转运障碍为主以致尿中排出大量氨基酸的肾小管疾病。主要包括遗传性肾性氨基酸尿和后天获得性两种类型，前者多发生于小儿，主要有胱氨酸尿，二碱基氨基酸尿，中性氨基酸尿，二羧基氨基酸尿，亚氨基甘氨酸尿，其他较罕见的赖氨酸尿和组氨酸尿等。后天获得性因素引起的肾性氨基酸尿并不少见，成人或小儿均可发生，以成人多见。

二 遗传性肾性氨基酸尿的类型

（一）胱氨酸尿（Cystiimria）

为常染色体隐性遗传病。主要表现为近端肾小管上皮细胞管腔膜和小肠黏膜対二碱基氨基酸转运系统异常。该病在基因座位至少3个突变基因，主要为SLC3A1和SLC7A9两个基变最常见。胱氨酸尿患病率约为1/1500，男女患病率相等，但男性病情更重。

胱氨酸尿发病年龄在10～40岁，泌尿系结石和肾钙化沉着是最常见的症状，虽然其泌尿系结石的发生率仅占全部泌尿系结石的1%～2%，但在小儿泌尿系结石中则占6%～8%。尿路梗阻，反复泌尿系感染，高血压也常可发生，有时还可引起急性或慢性肾功能损害，甚至需要肾替代治疗（透析或移植）。常见的相关疾病包括髙尿酸血症、血友病、肌张力减退、视网膜色素变性、唐氏综合征（也称为21三体——先天愚型，是由染色体异常引起的疾病）、胰腺炎等。目前分为三型：

1.Ⅰ型胱氨酸尿

该型最常见，表现为纯合子的患者，其尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸排出增加，可伴尿路结石，而且小肠（主要为空肠）氨基酸吸收轻度受损或未受损。表现为杂合子的患者，尿胱氨酸浓度正常，但因为胱氨酸溶解度低有时可存在尿路结石。

2.Ⅱ型胱氨酸尿

不完全性隐性遗传。纯合子患者尿胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸排出中重度增加，小肠赖氨酸或胱氨酸吸收显著受损。而杂合子患者只有尿胱氨酸和赖氨酸增加，但比纯合子患者要轻。

3.Ⅲ型胱氨酸尿

纯合子患者小肠胱氨酸和二碱基氨基酸转运（吸收）显著受损，常发生营养不良，甚至影响小儿发育。而杂合子患者尿胱氨酸、赖氨酸排出中度增加，其程度介于Ⅰ型和Ⅱ型之间。

胱氨酸尿的治疗：包括饮食、药物和手术等方面。①饮食治疗  主要是水化治疗和低钠、低蛋氨酸饮食。水化治疗主要是多饮水，推荐每昼夜饮水4～4.5L，使尿量达到3L/24小时，故白天需每小时饮水240ml，且晚上临睡前再饮水400～500ml。限制盐的摄人，因为低钠摄入可减少尿胱氨酸的排出。并给予低蛋氨酸饮食，低蛋氨酸摄入可减少尿胱氨酸的排出。②碱化尿液  使尿pH达到7.5但<8，以增加胱氨酸的溶解度，减少尿胱氨酸的结晶。由于某些患者尿胱氨酸浓度常高于0.8mM，有时碱化尿液碱化至pH7.5实际作用较小。③应用巯基络合物  最常用的络合物是D-青霉胺口服，对溶解结石和防止进一步的结石形成有效。该药副作用较多，包括肾病综合征、血清病、发热、皮疹、骨髄抑制，因此长期应用受到限制。巯基丙酰甘氨酸，该药比青霉胺具有更高氧化还原活性。④应用铜或铅的螯合剂  通过该螯合剂与巯基结合，可转换胱氨酸至相对可溶成分。⑤巯甲丙脯酸  有人报告称，血管紧张素转换酶抑制剂巯甲丙脯酸对某些病例也有一定疗效。⑥膀胱内局部应用巯基络合物  如乙酰青霉胺、D-青霉胺、巯基丙酰甘氨酸或氨基丁三醇，也有应用成功的报告。⑦手术取石或碎石术  尿路阻塞的病例也曾应用手术取石术治疗。

（二）二碱基氨基酸

尿存在两种类型。Ⅰ型二碱基氨基酸尿，为常染色体隐性遗传病。受累个体一般无症状，尿赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸排出中度增多。Ⅱ型即赖氨酸尿蛋白质不耐受，也为常染色体隐性遗传病。其转运缺陷存在于肾小管上皮细胞侧膜，因此存在排出步骤缺陷。肾排出赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸增加，但尿胱氨酸排出正常。肝细胞也存在同样的转运缺陷，赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸缺乏导致尿素循环障碍，蛋白质分解代谢和小肠吸收产生的氨不能解毒，导致饮食蛋白质不耐受。纯合子不能耐受髙蛋白饮食。在高蛋白饮食后，患者发育停滞，呕吐，发作性木僵或昏迷。也可有肝大、血氨过高，低血尿素氮和乳清酸。三种氨基酸（赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸）的小肠吸收也不正常，脑组织内的代谢也不正常。

一般来说，患者饮食蛋白摄入应当减少，而应当给患者补充赖氨酸、精氨酸或瓜氨酸，提高患者对蛋白摄入的耐受性。对小儿来说，赖氨酸是必需氨基酸，精氨酸是“半必需氨基酸”，因此均需补充。由于部分精氨酸可由瓜氨酸转变而来，故有时也可补充L-瓜氨酸，如补充L-瓜氨酸（0.5mg/g饮食蛋白）。最近也有人提出，在充分补充精氨酸后，患者饮食蛋白摄入可适当放宽[0.8～1.0g/（kg•d）]。

（三）中性氨基酸尿

中性氨基酸即单氨基或单羧基氨基酸，包括色氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、丝氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、苏氨酸。该病是目前了解较清楚的氨基酸转运异常，是指尿中除了脯氨酸、羟脯氨酸和甘氨酸外的中性氨基酸排出增加。

为常染色体隐性遗传病，杂合子无异常。发生率估计为1/20000。是近端肾小管上皮细胞和小肠黏膜的中性氨基酸转运系统障碍所致，其他部位细胞正常。分为三型：Ⅰ型肾和小肠均有病变，该病患者的尿和大便均排出大量的以上多种氨基酸；Ⅱ型仅肾有病变；Ⅲ型是仅小肠病变。该病可发生变异，某些患者仅有一种氨基酸异常即色氨酸吸牧异常或组氨酸吸收异常。

临床表现主要为肾性中性氨基酸尿，尿中还排出大量吲哚代谢产物。尿蓝母在尿中呈蓝色，小儿可表现为“蓝尿布综合征”，其他表现包括糙皮病样光过敏皮肤红斑，常见于身体暴露部位。发生率约10%，可能与色氨酸转换为烟酰胺-3-氨茴酰丙氨酸有关，小脑性共济失调（如步态不稳、舞蹈动作、眼震、复视等）；偶有精神异常包括幻觉、谵妄等，营养障碍可发生体型矮小，智力一般正常。

治疗：包括增加蛋白摄入，补充烟酸（40～100mg/d）以防止糙皮病样症状。应避免太阳照射。口服碳酸氢钠以增加尿吲哚代谢物排出和减少肠道支链氨基酸的脱羧作用。当出现小脑共济失调及精神症状时，应禁用高蛋白，并静点葡萄糖，口服新霉素以杀灭肠道细菌，重者还可予洗胃和灌肠。

（四）二羧基氧基酸尿

为常染色体隐性遗传病。由于肾小管上皮细胞对二羧基氨基酸转运系统障碍所致，尿谷氨酸和天冬氨酸排出增加，而此两种氨基酸的血浆浓度正常。临床表现轻，一般无症状。

（五）亚氨基甘氨酸尿

为常染色体隐性遗传病，由肾小管上皮细胞管腔膜的亚氨基氨基酸（脯氨酸、羟脯氨酸、肌氨酸、其他甲基氨基酸）转运系统缺陷所致。新生儿发生率约1/15000。四个等位基因可导致不同的表型，可分为四型（Ⅰ型～Ⅳ型）。一些杂合子仅表现为甘氨酸排出增加（Ⅲ、Ⅳ型），另一些为静止的（Ⅰ、Ⅱ型）。纯合子有氨基酸尿和小肠转运缺陷（Ⅰ型）。临床表现为脯氨酸、羟脯氨酸和甘氨酸排出增加，一般无症状，无需特殊治疗。

（六）其他较罕见的有赖氨酸尿、组氨酸尿等。

三 获得性肾性氨基酸尿

后天获得性因素引起的肾性氨基酸尿并不少见，成人或小儿均可发生，以成人多见。这些获得性因素包括感染性（如肾盂肾炎），药物性（如马兜铃酸肾病）及免疫介导的肾损伤等方面。这种后天获得性肾性氨基酸尿，既可孤立存在，也可作为范可尼综合征的表现之一。