颅内生殖细胞肿瘤_Lu Nei Sheng Zhi Xi Bao Zhong Liu
一 概述
颅内生殖细胞肿瘤（intracranial germ cell tumors）是发生于颅内、起源于生殖细胞的各种肿瘤的统称，可分为生殖细胞瘤（germ cell tumors，GCTs）和非生殖细胞瘤的生殖细胞肿瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NG-GCTs）两大类。
颅内生殖细胞肿瘤中以生殖细胞瘤相对常见，后者好发于儿童和青少年，男性发病明显高于女性，绝大部分发生于中线附近的松果体区和鞍上区（鞍上生殖细胞瘤、鞍区生殖细胞瘤、下丘脑-垂体后叶生殖细胞瘤、垂体后叶生殖细胞瘤），少数可发生于侧脑室、第三脑室、大脑半球或脑干等部位。
二 病理分型
1.生殖细胞瘤（germinoma）。
2.胚胎癌（embryonal carcinoma）。
3.卵黄囊瘤（yolk sac tumor）（又称内胚窦瘤，endodermal sinus tumor）。
4.绒毛膜上皮癌（choriocarcinoma）。
5.畸胎瘤（teratoma，未成熟性、成熟性和畸胎瘤恶性转化）。
6.混合性生殖细胞瘤（mixed germ cell tumor）。
三 病因
生殖细胞肿瘤的病因和发病机制尚不明确。多数学者认为所有生殖性肿瘤均起源于胚生殖细胞，根据Teilum（1965）的理论，生殖细胞瘤起源于胚生殖细胞，而生殖细胞又可演变为全潜能细胞及胚胎癌干细胞，进一步形成胚胎癌、绒癌、卵黄囊瘤和畸胎瘤。
除成熟性畸胎瘤属于良性外，其他生殖细胞肿瘤皆属于恶性，瘤细胞可脱落在CSF中，在脑室内和蛛网膜下腔发生种植和播散，极少数可沿血液转移到中枢神经系统之外如肺、淋巴结、骨骼等；也可通过V-P分流由CSF发生腹腔内种植，也由进入CSF的瘤细胞种植到脊髓，MR上可见脊髓多发占位。
四 临床表现
1.症状体征
肿瘤部位、性质、大小等因素决定其症状和体征；松果体区肿瘤一般有颅内压增高和眼球运动障碍，鞍区肿瘤可有多饮多尿和发育迟滞，基底节和丘脑肿瘤多表现为轻偏瘫。
2.松果体区生殖细胞瘤
早期压迫导水管出现颅内压增高症状：头痛、呕吐、视乳头水肿、视力下降和双侧展神经麻痹；继之压迫动眼神经核导致眼球垂直运动障碍-四叠体综合征（Parinaud综合征），表现为眼球垂直运动障碍，瞳孔散大或大小不同；晚期压迫四叠体下丘或内侧膝状体造成听力减退，压迫小脑上蚓部或小脑上脚造成躯干性共济失调、眼球震颤和走路不稳，少数有癫痫发作、单侧或双侧锥体束征甚至昏迷；位于松果体区者常有性早熟（少见性征发育停滞或不发育）和尿崩症。
3.鞍上生殖细胞瘤
常见尿崩症、视力减退和垂体功能低下的“三联征”，阻塞室间孔者可引起颅内压增高、双侧脑室扩大而致头痛、呕吐等。
4.基底节和丘脑生殖细胞瘤
发生率为5%～10%，仅见于男孩，主要表现为进行性轻偏瘫。
五 神经影像学检查
1.颅骨X线平片
可见颅高压征（压迹增多和颅缝分离）和松果体异常钙化（10岁以下小儿出现钙化或10岁以上钙化斑超过10mm有病理意义）。
2.CT检查
（1）生殖细胞瘤 CT平扫可见病变与灰质相比呈等密度或稍高密度，位于松果体区者肿瘤钙化（近100%）较位于鞍区者（无钙化或有细小钙化）常见。
（2）基底节生殖细胞瘤 CT平扫为边缘不规则、稍高密度的肿物，可伴有钙化和小囊形成，早期多无占位效应和皮层萎缩；进展期或治疗后可出现同侧皮层萎缩；增强CT表现为中度到明显的均匀一致强化，少数强化不均匀。
（3）畸胎瘤和恶性畸胎瘤 CT平扫为不规则、密度不均的占位，常有实性（高密度）和囊性（低密度）成分及钙化和骨化，可见脑室内油脂状液体随体位变化而游动；恶性者囊变、钙化和脂肪相对较少，实性部分相对较多，常可出现瘤周水肿；实性部分明显、不均匀强化。
3.MRI检查（磁共振成像检查）
（1）生殖细胞瘤 多呈等或稍低T1信号、稍高T2信号，少数为等T2信号；增强后均匀一致强化、边界清楚；侵犯中脑和丘脑者T2像有周边模糊的高信号影，种植或播散者可见T1、T2上清晰的多发、可明显强化的病灶。
（2）畸胎瘤和恶性畸胎瘤 T1WI和T2WI上信号极为混杂，良性者边界无水肿，有水肿者提示为恶变成分或恶性畸胎瘤，注药后瘤壁和实性部分明显强化。
六 肿瘤标志物检查
甲胎蛋白（AFP）、β-人绒毛膜促性腺素（β-HCG）、胎盘碱性磷酸酶（PALP）和癌胚抗原（CEA）阳性提示GCTs存在的可能性。
1.内胚窦瘤、胚胎癌、未成熟畸胎瘤和含有以上成分的混合型GCTs AFP升高。
2.生殖细胞瘤中10%～30%有HCG升高，但其值超过1000mIU/mL者几乎全为绒癌或有绒癌成分的混合型生殖细胞瘤。
3.CEA升高提示存在NG-GCTs，如畸胎瘤、胚胎癌、绒癌和一些内胚窦瘤。
4.PLAP在生殖细胞瘤中阳性者高于NG-GCTs。
七 诊断
1.儿童或青少年首发症状为尿崩，数月或数年后出现视力减退，CT可见鞍上低或等密度肿物，MRI示T1为鞍上等或低信号、T2为均匀一致的高信号，患儿有消瘦和发育迟滞者，应诊断为鞍上生殖细胞瘤。
2.男性患儿有头痛、呕吐和视乳头水肿、眼球上视困难，CT示松果体区等或稍高密度肿物、有中心或周边弹丸状钙化或散在的细小钙化斑、尤其是肿物呈蝴蝶形者，MRI表现T1为等或稍低信号、T2为高信号，增强CT或MRI为均匀一致明显强化，并伴有梗阻性脑积水者，应考虑松果体区生殖细胞瘤。
3.当首发症状为尿崩症或颅内压增高症状，CT和MRI在松果体区和鞍区同时发现两个肿瘤，应诊断为颅内生殖细胞瘤有鞍上种植（“多灶性”生殖细胞瘤）；鞍上和松果体区同时发现肿瘤并存在脑室内广泛播散者可确诊为颅内生殖细胞瘤。
4.患儿以多饮多尿为首发症状，CT和MRI显示鞍上混杂度或信号，增强后明显不均匀强化，有时呈多囊性者，可初步诊断为鞍上恶性畸胎瘤。
5.男性患儿有颅内压增高症状，眼球上视受限，尤其有性早熟者，CT和MRI可见松果体区混杂信号肿物，呈结节状或分叶状，增强后明显不均匀强化，呈多囊性，可初步诊断为松果体区畸胎瘤。
6.对于症状、体征和影像学检查不典型者，以下方法有助于诊断：
（1）CSF细胞学检查 理论基础为生殖细胞瘤或恶性NG-GCTs常脱落于CSF中，但有视乳头水肿者为禁忌。
（2）肿瘤标志物 阳性有参考价值，阴性者不能除外GCTs。
（3）试验性放疗 进行20Gy放疗后复查CT，如肿瘤缩小＞80%则可诊断为生殖细胞瘤，但需注意对放疗反应迟缓者（应警惕有极少部分的恶性成分存在）。
（4）试验性化疗 以顺铂为基础的化疗对颅内生殖细胞瘤有极好的效果，可用顺铂、甲氨蝶呤、长春新碱和平阳霉素，4天为一个疗程。
八 治疗
1.放射治疗
（1）普通放疗 用于临床确诊为生殖细胞瘤有颅内种植或播散者，试验性放疗或试验性化疗有效或活检证实的生殖细胞瘤者应采用放射治疗，一般局部剂量为40～45Gy，是否行全脑和全脊髓照射尚有争论。
（2）立体定向放射治疗 伽马刀对颅内生殖细胞瘤（＜3cm者）疗效肯定（松果体区为28～30Gy，周边剂量13Gy；鞍上为20Gy，周边为10Gy），肿瘤消失很快，但应立即辅以化疗，否则很快复发。
2.化学治疗
主要是为了增加GCTs的疗效，防止大剂量放疗造成对儿童生长发育和学习的影响；常用的药物方案皆以顺铂及其衍生物卡铂为基础；单纯化疗复发率高；手术联合放化疗为本病的主要治疗手段。
3.手术治疗
对已行分流术、无脑干受压、冰冻病理为生殖细胞瘤者主要靠术后放化疗，如为畸胎瘤则应尽量分块切除并辅以术后化疗和放疗（局部35Gy）。
（1）松果体区肿瘤常用的8种手术入路 ①额部经侧脑室入路（Egolov入路）适用于向前生长接近室间孔者。②顶枕部经胼胝体入路（经纵裂胼胝体后部入路、Dandy入路、Bruner-Dandy入路）适用于肿瘤向上方生长、侵入或将胼胝体压部顶起者。③侧脑室三角区入路（Van Wagenen入路）适用于肿瘤大、脑室明显扩大者。④幕下小脑上入路（Krause入路）适用于肿瘤向后下生长者。⑤枕部经小脑幕入路（Poppen入路）；经胼胝体-透明隔-穹窿间入路。⑥经侧裂脉络膜下入路（Subchoroida入路）。⑦侧旁正中幕下小脑上入路（适用于较小的肿瘤）。
（2）鞍部肿瘤可采用 额下入路（中小型肿瘤）、经纵裂入路（直径＞2.5cm者）和胼胝体-透明隔-穹窿间入路（巨大型梗阻室间孔者），需注意术后电解质紊乱。
九 现代治疗趋势
1.疑为生殖细胞瘤者可先行顺铂为基础的两个疗程化疗，再加用局部小剂量放疗，不用颅脊放疗；化疗时注意消化道症状、骨髓抑制和平阳霉素的肺毒性。
2.NG-GCTs，良性畸胎瘤手术全切后仍应用EP方案（PDD和Vp-16）化疗，继之行小剂量放疗；中度恶性NG-GCTs（混合性生殖细胞瘤、畸胎瘤或有少量恶性成分的畸胎瘤）术后化疗联合放疗时必要的。
3.GCTs目前强调综合治疗，生殖细胞瘤可化疗+局部小剂量放疗；NG-GCTs先行化疗，继之放疗，复查未见肿瘤消失者可手术切除，术后继续化疗2疗程，然后3～6个月定期复查MRI或CT、测定肿瘤标志物，如有复发迹象再行化疗。
