小儿溶血性贫血_Xiao Er Rong Xue Xing Pin Xue
一 概述
溶血性贫血是由多种病因引起红细胞破坏加速，而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能。
正常小儿骨髓造血潜能很大，一般可增加到正常的6～8倍。因此，如轻度溶血时，外周血中的红细胞数能被骨髓造血功能的增加所完全代偿，此时，临床上虽有溶血存在但并不发生贫血，这种状态称为代偿性溶血性疾病。如果红细胞的破坏超过了骨髓造血的代偿能力，则发生溶血性贫血。
二 病因
根据溶血发生的部位不同分类，可将溶血性贫血分为红细胞内和红细胞外两大类。根据溶血是遗传性还是继发性分为遗传性和获得性。
三 临床表现
各种溶血性贫血的临床表现大多缺乏特异性，与溶血的缓急、程度和场所有关。表现多样，但有其共同之处。患儿皮肤、口唇、眼结膜、耳垂、手掌及指甲床苍白，疲倦，肌肉无力。可有黄疸、气喘、心律加快、食欲不振、头昏、怕冷等症。
1.急性溶血表现
一般为血管内溶血，急性起病，表现为可有发热、寒战、高热、面色苍白、黄疸较重；此外还可有恶心、呕吐、胸闷、腹痛；以及腰酸、背痛、少尿、无尿、排酱油色尿（血红蛋白尿）、甚至肾功能衰竭等。贫血加重迅速，严重时神志淡漠或昏迷，甚至发生周围循环衰竭，休克。
2.慢性溶血表现
一般为血管外溶血，症状体征常不明显。由于溶血的速度未超过骨髓代偿的能力，可不出现贫血，黄疸不重。肝脏清除胆红素的能力很强，也可不出现黄疸。典型的表现为贫血、黄疸、脾肿大三大特征。有症状者常为乏力、苍白、气促、头晕等。体检除发现肝脾肿大、黄疸外，胆结石为较多见的并发症，可发生阻塞性黄疽。还可能有骨痛及下肢踝部的慢性溃疡。此种溶血常见于血红蛋白病的溶血、红细胞膜异常所致的溶血等。慢性溶血性贫血病程中可出现间发“危象”，包括“溶血危象”及“再生障碍性危象”。前者多在感染、过劳等诱因下出现溶血、贫血、黄疸加重，网织红细胞升高。后者多由人类细小病毒B19感染引起红系造血功能抑制所致。“危象”经正确及时临床治疗多可逐渐恢复。
四 检查
1.血液检查
（1）血象 红细胞数减少、血红蛋白降低、网织红细胞增多，发生“再生障碍性危象”时例外。
（2）血片检查 红细胞形态可能改变，或出现幼稚红细胞和（或）幼稚粒细胞。由于红细胞生成代偿性增快，红细胞大小不一，形状不等，红细胞带有核或核残余。有时可见红细胞碎片，而又红细胞酶缺陷所致的溶血性贫血红细胞形态可正常。
（3）Na252CrO4标记红细胞 测定红细胞寿命，其半寿命明显缩短。
（4）如溶血性贫血同时有血小板减少者 应进行骨髓检查、各类自身抗体检测、Coomb试验及有关DIC的检查，如凝血检查及3P试验等，排除伴随溶血性贫血的其他疾病。骨髓红系增生活跃，粒红比例降低甚至倒置。
（5）血清间接胆红素增高 需注意如血清间接胆红素不高，也不能排除溶血性贫血。当肝脏、肾脏对胆红素代谢排出功能在代偿范围内时，可不出现间接胆红素增高。
（6）血浆游离血红蛋白增多 或称血红蛋白血症，以急性血管内溶血多见，但在大量血管外溶血时亦可发生，一般表示溶血的量较大。
（7）血浆结合珠蛋白减少或消失 以血管内溶血为多见，表示溶血的量较大，这是较敏感的指征，一般在溶血终止3～4天后，血浆结合珠蛋白才逐渐恢复正常。感染、恶性肿瘤可使结合珠蛋白升高；而肝病时则可使其降低，鉴别时应加注意。
（8）血浆出现高铁血红素白蛋白（Schumm试验阳性） 一次溶血后可持续存在多天，对诊断尤有价值。
2.尿液检查
（1）尿胆原增高 正常为0～3.5mg/kg，急性溶血时增多，但慢性溶血时增加不明显。作为溶血的指征时，需除外肝功能不全所致。粪胆原定量增加。
（2）血红蛋白尿（尿潜血试验）阳性 大量溶血时，其游离血红蛋白产生过多，超过了结合珠蛋白的结合能力，这时游离血红蛋白可从肾小球滤过，从尿中排出，即成为血红蛋白尿，尿色呈现淡红色或酱油色。出现血红蛋白尿时，联苯胺试验阳性，但作为溶血性贫血的指征时，必须除外由于血尿或肌球蛋白血症所致的阳性。
（3）含铁血黄素尿（Rous试验）阳性 含铁血黄素尿是经肾小管重吸收的血红蛋白分解为血红素，进一步分解为原卟啉及铁，若分解的铁过多，则以含铁血黄素的形式沉着在肾小管的上皮细胞内，当细胞脱落时，随尿排出即成为含铁血黄素尿。
3.确定溶血病因的检查
（1）有关红细胞检测的实验
1）红细胞形态观察 球形红细胞增多，见于遗传性球形红细胞增多症及免疫性溶血性贫血；靶形细胞提示地中海贫血、血红蛋白E病、血红蛋白C病等；盔形细胞、破碎细胞，表示机械性溶血性贫血；镰形细胞，表示镰形细胞性贫血，数量往往不多。
2）红细胞渗透脆性试验 红细胞渗透脆性试验表示红细胞表面积和体积的比率关系，可初步将先天性非免疫性溶血性贫血分类。如红细胞的表面积/体积比率减少，则脆性增高，提示红细胞膜异常性疾病；红细胞的表面积/体积比率增加，则脆性降低，多提示血红蛋白病；红细胞脆性正常者，提示红细胞酶缺乏性疾病。
3）红细胞酶活性测定 对于红细胞酶缺乏有确定诊断的意义。由于红细胞酶缺乏较少见，故一般在排除了其他常见的溶血病因后才考虑进行红细胞酶活性测定。
4）酸溶血试验 将患者红细胞与加有1/6N盐酸的同型正常血清混合。37℃温箱中孵育1～2小时后，可见溶血现象，即为阳性，阳性结果表示阵发性睡眠性血红蛋白尿。糖水溶血试验也作为诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿之过筛试验。
5）蔗糖溶血试验、热溶血试验阳性 见于PNH。如外周血有大量红细胞碎片者，可考虑为红细胞碎片综合征，包括微血管病性溶血性贫血、溶血性尿毒综合征、阵发性行军性血红蛋白尿、血栓性血小板减少性紫癜、人工心脏瓣膜装置、DIC等。
6）自溶血试验 溶血能被ATP纠正而不被葡萄糖纠正提示丙酮酸激酶缺乏。
（2）有关血红蛋白的实验
1）血红蛋白电泳 对于血红蛋白病有确定诊断的意义。
2）抗人球蛋白试验（Coombs试验） 本试验包括直接、间接两种，是鉴别免疫性溶血性贫血与非免疫性溶血性贫血的基本检查，Coombs试验阳性，提示为免疫性溶血性贫血；Coombs试验阴性，一般提示其溶血性贫血为非免疫性，，但也存在少数Coomb试验阴性的自身免疫性溶血性贫血。
3）高铁血红蛋白还原试验 正常高铁血红蛋白还原率>75%，G-6PD缺乏时还原率降低。此外，荧光点试验、抗坏血酸-氰化物试验及（或）变性珠蛋白小体生成试验阳性结果也表示G6PD缺乏。G6PD缺乏决定性的试验需要酶定量，红细胞溶血产物与G6PD和NADP孵育，以分光光度计340nm测定NADP生成NADPH的还原率。
4）异丙醇试验及（或）热变性试验 阳性结果表示不稳定血红蛋白。
4.影像学检查
（1）B超 可见肝、脾肿大，胆结石（慢性溶血性贫血）。
（2）X线检查 胸片检查了解心肺情况；骨X线检查是否存在骨皮质变薄、骨髓腔增宽、颅骨表现为毛刷状改变。
五 诊断
询问病史有阳性家族史，或感染、药物、输血史，以及过去发作史。临床有程度不等的贫血、黄疸和脾肿大等表现。应考虑到溶血性贫血存在的可能性。实验室检查外周血红细胞和血红蛋白有不同程度降低，网织红细胞增加，可有红细胞形态异常。血清间接胆红素、LDH升高。红细胞寿命缩短。尿血红蛋白呈阳性，尿胆原增加。骨髓象幼红细胞增生，粒红比例降低或倒置。
六 治疗
无溶血无需治疗。轻症患者急性溶血期与一般支持疗法和补液即可奏效。溶血及贫血较重者注意水电解质平衡，纠正酸中毒，碱化尿液等预防肾功能衰竭。溶血性贫血种类多种多样，因此，其治疗应根据病因、类型拟定治疗方案。
1.去除诱因
有溶血诱因者应尽早尽快去除诱因，停用可疑药物，停食蚕豆，治疗感染等。
（1）保暖 如冷抗体型自身免疫性溶血性贫血，应立即保暖，特别是使四肢温暖。
（2）蚕豆病 由蚕豆病引起的溶血性贫血应避免食用蚕豆和氧化性药物。
（3）药物性溶血 某药引起的溶血性贫血应立即停止用该药。
（4）输血性溶血 输血引起溶血者应立即停止输血。
（5）控制感染 感染引起的溶血性贫血应积极控制感染等。严重感染病例，病原菌不明确时可选择抗生素，待药敏试验结果回报后，根据结果进行选择。
2.肾上腺皮质激素能抑制免疫反应，对免疫性溶血性贫血有效。
一般多口服泼尼松，服至血红蛋白稳定在正常水平1个月，然后逐渐减量。若连续服用4周无效，应改用其他方法治疗。急性溶血期可静脉滴注氢化可的松、地塞米松或甲泼尼龙冲击治疗，之后再改为口服激素治疗。
3.雄激素或蛋白合成激素能刺激造血，增加代偿功能。
4.免疫抑制药对部分自身免疫性溶血性贫血有效，但应在肾上腺皮质激素使用无效时试用。
如自体免疫溶血性贫血可用环磷酰胺、硫唑嘌呤或达那唑等。免疫性溶血性贫血可考虑给予静脉用人丙种球蛋白输注治疗。
5.输液
对急性溶血者应酌情补液。轻症可多饮糖盐水，重症应静脉补充含盐液。有休克者给予等渗液或低分子右旋糖酐，亦可用血浆代用品。
6.输血
可改善贫血症状，但有时也有一定的危险性，例如给自身免疫性溶血性贫血病儿输血可发生严重的溶血反应。大量输血还可抑制病儿的造血功能。对严重贫血，Hb≤60g/L，或有心脑功能损害症状者应及时输浓缩红细胞，并监护至Hb尿消失。最好只输红细胞或用生理盐水洗涤三次后的红细胞。一般情况下，若能控制溶血，可借自身造血机能纠正贫血。
7.可试用维生素E、还原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延长红细胞寿命。
8.对合并缺铁的患者，适当选择营养品补充体力。
补充铁剂时应谨慎，因铁剂可诱使PNH病人发生急性溶血。并发叶酸缺乏者，口服叶酸制剂。
9.脾切除术
适应证：遗传性球形红细胞增多症，自体免疫溶血性贫血应用糖皮质激素治疗无效时，地中海贫血伴脾功能亢进者。手术年龄一般应大于4岁。
10.其他
对某些先天性或遗传性溶血性贫血除给予对症处理外，有条件者可作造血干细胞移植（HSCT）。总之，溶血性贫血的治疗应针对某一特定缺陷来选择治疗方案。
七 预后
遗传性球形红细胞增多症轻症或无症状者不影响生长发育，预后一般较好。发病年龄较早且溶血频繁发作者预后较差；发病晚可因长期慢性贫血影响生长发育。遗传性口形细胞增多症的预后较好。镰状细胞病预后不良，常于儿童期或青春期并发感染、心力衰竭或脑血管梗死等死亡。阵发性睡眠性血红蛋白尿症，生存期为10年左右，少数病人于发病经几年后病情自然减轻或完全缓解，死因常为并发感染或血栓栓塞。自身免疫性溶血性贫血温抗体型中的急性型预后较好，慢性型患者常继发于其他疾病，其预后与原发病的性质有关。原发性急性型患者多呈自限性，即使无特殊治疗亦可自愈。药物诱发的免疫性溶血性贫血预后良好。极少数因严重溶血引起肾功能衰竭。
八 预防
积极开展优生优育工作，婚前筛查，可明显降低患者出生的机会。推广产前诊断技术，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，采集胎儿绒毛、羊水细胞或脐血，获得基因组DNA以聚合酶链反应（PCR）技术对高危胎儿进行产前诊断。应注意休息、调节饮食，少食辛辣助热之品；调畅情志，勿过劳，防止感冒，注意避寒保暖。采取必要的措施，积极预防各种感染性疾病，做好预防接种工作，避免药物、化学毒物及物理机械因素等引起的溶血。可适量服用维生素E来预防因缺少维生素E而引发的溶血性贫血。
