药物性肝病_Yao Wu Xing Gan Bing
一 概述
药物性肝病是指某些药物对肝的直接或间接损伤引起的疾病。随着医药工业的迅速发展，国内外新药不断问世，药物性肝病的发病率相应增加。由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。目前至少有600多种药物可引起，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。
二 病因
能引起不同肝损害的药物种类繁多，约200种以上，其中有非类固醇解热镇痛药物如醋氨酚、肌松药、麻醉药、抗惊厥药、抗生素、抗真菌药和抗寄生虫药、抗结核药、抗癌药和免疫抑制药、激素类药、口服降糖药、抗甲状腺素药、H2-受体阻滞剂、精神病治疗药等等。据统计，药物性肝损害的患者，约占所有药物反应病例的10%～15%，其发生率仅次于皮肤黏膜损害和药物热。
药物引起损害可分为可预测性（通常是剂量相关性）和非预测性（或特异体质，常与剂量无关）。可预测性损害可复制动物模型，常损伤到肝小叶某些特定部位，由于与剂量有关，因而称这类药物为“直接肝毒性”药物。现在的观点认为：非预测性损伤是由于某些药物在生物转化过程中产生了对肝脏有毒的代谢产物，从而引起肝脏病变。由于个体的药物代谢途径和速率的差异，特别是P450活力变异，解毒机制差异等，使毒性代谢物在肝内增多，因而使某些个体易发生肝损害。
三 临床表现
根据临床特征可以分为急性和慢性两类。
1.急性药物性肝病
急性肝细胞损害中，急性药物性肝病最为多见，以肝细胞坏死为主时，临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有发热、乏力、纳差、黄疸和血清转氨酶升高，ALP和白蛋白受影响较小，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢复（数周至数月），重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。
以过敏反应为主时，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短（4周以内）。
以胆汁淤积为主时，有发热、黄疸、上腹痛、瘙痒、右上腹压痛及肝大伴血清转氨酶较度升高、ALP明显升高，结合胆红素明显升高（34～500μmol/L），胆盐，脂蛋白X、GGT及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。一般于停药后3月～3年恢复，少数出现胆管消失伴慢性进展性过程。偶而胆管损害为不可逆，进展为肝硬化。
2.慢性药物性肝病
药物引起的慢性肝炎与自身免疫慢性肝炎的临床表现相似，可以轻到无症状，而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭。生化表现与慢性病毒性肝炎相同，有血清转氨酶、G-GT的升高，进展型导致肝硬化伴低蛋白血症及凝血功能障碍。
四 检查
各种病毒性肝炎血清标志物均为阴性；血清胆红素转氨酶、碱性磷酸酶、总胆汁酸、血清胆固醇等可有不同程度的升高，血浆白蛋白可降低，严重者凝血酶原时间延长、活动度降低，血氨升高，血糖降低，血白细胞总数升高，正常或减少。有过敏反应的患者外周血嗜酸性细胞增多，药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上。
五 诊断
药肝的诊断可根据服药史、临床症状、血象、肝功能试验、肝活检以及停药的效应作出综合诊断。
六 治疗
1.停用相关药物
停用致药物性肝病或有可能引起本病的药物，是最重要的治疗。
2.适当休息。
3.营养
支持疗法，给予高蛋白，高糖低脂饮食，补充维生素C、B和E。
4.药物治疗
（1）应用还原型谷胱甘肽以补充肝内SH基因，有利于药物的生物转化。
（2）淤胆者可试用苯巴比妥，有利于肝细胞内运载蛋白Y和X的生成，使间接胆红素转化为直接胆红素，改善胆红素代谢，严重淤胆病人可服消胆胺，减少胆酸和药物在胃肠道的再吸收，也可短程使用糖皮质激素和强力宁。
（3）试用光量子疗法，每周2次，1～2月，对个别顽固性淤胆有退黄作用。
（4）最近认为5-腺苷-L-蛋氨酸，又称腺苷蛋氨酸（SAMe）治疗肝内胆汁郁积的药物。
（5）过量扑热息痛引起的肝损伤，可给予N-乙酰半胱氨酸（N-AC）。这是半胱氨酸的前体，在药物摄入后24小时时内插胃管洗胃后，给予N-Ac140mg/kg（口服或从胃管注入），以后每4小时一次，70mg/kg，共72小时。
（6）重症患者导致肝功能衰竭或重度胆汁淤积，进展到肝硬化时，应考虑作肝移植。
七 预后
绝大多数病人停药后可恢复，发生临床和组织学的改善，快的仅需几周，慢的需几年。少数发生严重和广泛的肝损伤，引起暴发性肝功能衰竭或进展为肝硬化，如不进行肝移植，将发生死亡。
八 预防
1.对肝、肾病患者，新生儿和营养障碍者，药物的使用和剂量应慎重考虑。
2.对以往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。
3.一旦出现肝功能异常或黄疸，立即终止药物治疗。
4.对有药物性肝损害病史的患者，应避免再度给予相同或化学结构相类似的药物。
