意义未明单克隆免疫球蛋白血症_Yi Yi Wei Ming Dan Ke Long Mian Yi Qiu Dan Bai Xue Zheng

一 概述

意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）是指血中存在单克隆免疫球蛋白（M蛋白＜3g/dl），尿中少量或无M蛋白，骨髓浆细胞比例小于10%，无终末脏器损伤的一类良性疾病。这里的终末脏器损伤是指多发性骨髓瘤（MM）相关的CRAB表现，包括高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性损伤。根据M蛋白类型主要分为非IgM型（IgG或IgA型）、IgM型和轻链型MGUS，其中IgG型最为常见。偶见双克隆型MGUS。

患者多因体检或患其他无关疾病进行检查时偶然发现，处理原则是无需治疗、长期随诊；监测M蛋白是否稳定，从而判断疾病是否出现转化进展。

二 病因

病因尚不明了。遗传因素、环境因素、放射线、化学药品（如杀虫剂、除草剂等）对该病的发生可能存在一定影响。随着年龄增长患病风险增高，50岁以上2%～3%，70岁以上约5%；此外，人种（黑人）、男性、肥胖者患病风险相对增高。

三 临床表现

患者一般不具有多发性骨髓瘤或其他B淋巴细胞增生性疾病的症状和体征，如贫血，骨痛，肾损害等。有些患者常常是因蛋白电泳偶然发现血、尿中出现M蛋白而确诊。国外资料显示某些患者因为正常的免疫球蛋白下降，感染的风险较正常人有所升高；个别患者因为已出现骨微结构的改变，骨质疏松和骨折的风险相对升高；还有少数患者血栓风险相对升高；至于M蛋白诱发的雷诺现象、溶血性贫血、免疫性血小板减少、凝血异常、皮肤改变等非常罕见。

四 鉴别诊断

MGUS首先要和多发性骨髓瘤（MM）进行鉴别。血常规、血肌酐、血钙、白蛋白、M蛋白水平、骨髓浆细胞、影像学检查可助两者的鉴别。由于MM的核型和FISH（荧光原位杂交）异常在MGUS中也可以存在，所以核型分析和FISH对于MGUS与MM的鉴别来说意义不大。其他需要鉴别的疾病还有巨球蛋白血症、轻链淀粉样变性、POEMS综合征等（表）。

五 治疗

虽然MGUS患者不具有骨髓瘤等疾病的相应临床表现，但存在不同程度地发展为多发性骨髓瘤（MM）、巨球蛋白血症（WM）、轻链淀粉样变性（AL）或淋巴瘤的风险。故当前的处理原则是随访观察，不需要治疗。一个MGUS患者究竟是稳定在MGUS阶段还是最终转化为MM，下列参数有助于判断MGUS向MM进展的风险（参考Mayo Clinic）。

1.确诊时M蛋白水平：M蛋白水平0.5g/dl、1.5g/dl、2g/dl、2.5g/dl在20年后进展为MM的风险分别是14%、25%、41%、49%。值得注意的是随访第一年内M蛋白进行性升高往往预示疾病转化。

2.M蛋白类型：IgM型和IgA型进展为MM的风险要高于IgG型。

3.血清FLC比率（rFLC）：不管M蛋白的类型和水平如何，rFLC异常的患者疾病进展的风险要高于rFLC正常的患者。

4.骨髓浆细胞：超过5%可作为独立的危险因子。

根据确诊时M蛋白水平是否大于1.5g/dl、M蛋白类型是否为IgA或IgM、rFLC是否异常这三个危险因子可以将患者分为低危组和中-高危组。无上述三个危险因子，即符合M蛋白＜1.5g/dl、IgG型、正常rFLC为低危组；存在上述1～2个危险因子为中危组，存在3个危险因子为高危组。高危组20年内进展的风险为58%，而低危组只有5%。

低危组：每半年复查M蛋白鉴定、血常规、血肌酐、血钙。如果出现CRAB表现即不明原因贫血、肾损伤、高钙血症、骨痛，则要进行骨髓穿刺检查和影像学检查。

中-高危组：需要常规进行骨髓穿刺活检以及染色体和FISH检查。有条件的话，可以检测浆细胞增殖指数和外周血循环浆细胞。IgM型患者应进行腹部CT检查明确有无腹膜后淋巴结肿大。如果发现MM或WM证据，要进行LDH、β2微球蛋白、C反应蛋白的检测；如果无CRAB表现，每半年复查M蛋白鉴定、血常规、血肌酐、血钙。

除了上述Mayo Clinic的危险模型，PETHEMA系列研究提出了多参数流式细胞检测95%异常浆细胞、DNA非整倍体检测、背景蛋白下降也有助于判断疾病转化。此外，基因表达谱可能也有所帮助。

六 预后

大部分低危患者终生都会稳定，不会转化成MM。IgG或IgA型MGUS、轻链型MGUS多年后往往向MM或AL转化。而IgM型MGUS更倾向于进展成WM或非霍奇金淋巴瘤。72%的患者死于其他疾病。2%～5%的患者M蛋白可自行消失。