小儿巨细胞病毒肺炎_Xiao Er Ju Xi Bao Bing Du Fei Yan
一 概述
巨细胞病毒（CMV）感染在我国广泛流行，且多在婴幼儿时期发生。CMV一旦侵入人体，将长期或终身存在于体内，在绝大多数免疫正常个体，常呈无症状感染；但在免疫抑制个体、胎儿和幼小婴儿可出现明显症状。CMV感染的靶器官与宿主年龄密切相关，中枢神经系统损害和各种先天畸形仅见于先天性宫内感染的胎儿，婴幼儿以肝炎、肺炎多见，而较大儿童多无症状。CMV是最常见的机会性感染性病毒，对免疫功能不全者如移植患者可以导致严重的后果。
二 病因
（一）根据感染的时间分类
1.先天性感染（congenital infection）
指由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14日内（含14日）证实有CMV感染，是宫内感染所致。
2.围生期感染（perinatal infection）
指由CMV感染的母亲所生育的子女于出生14日内没有CMV感染，而于生后第3～12周内证实有CMV感染，是婴儿于出生过程或吮吸母乳感染。
3.生后感染（postnatal infection）或获得性感染（acquired infection）
指在出生12周后才发现CMV感染。
（二）根据临床征象分类
1.症状性感染（symptomatic infection）
指出现与CMV感染相关的症状、体征并排除其他病因；如CMV损害宿主2个或2个以上器官或系统时称全身性感染（systemic infection），多见于先天性感染，过去所称的巨细胞包涵体病（cytomegalic inclusion disease，CID）多属此类，如CMV损害主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺脏时，则称CMV性肝炎（CMV，hepatitis）或CMV性肺炎（CMV，pneumonia）。
2.无症状性感染（asymptomatic infection）
可有2种情况：①患儿症状、体征全无；②患儿无症状，却有受损器官的体征和症状或实验室检查异常，后者又称亚临床型感染（subclinical infection）。
三 病理
肺部病变广泛，与其他间质性肺炎相似，巨细胞病毒肺炎的特点是终末气道肺泡壁及肺泡腔可见许多巨细胞，其中含核内包涵体和胞质内包涵体，这些包涵体亦可见于唾液腺、肾、胃肠道、肝、脑等器官。此外，肺间质和肺泡内均有单核细胞浸润及富含蛋白质的液体。
四 临床表现
婴儿CMV肺炎全年发病，已经被认为是4个月以下婴儿肺炎的病原之一。无论是先天性或后天性巨细胞包涵体病，肺炎常被其他全身严重症状所掩盖，如新生儿巨细胞肺炎可表现为持续性呼吸窘迫，同时常有肝脾大、黄疸和中枢神经系统损害，生后数月发病者，肺炎亦可合并肝、脾大；有时还可并发卡氏肺孢子虫肺炎。肺部症状多与其他非细菌性肺炎相似，有咳嗽、呼吸困难、发绀及三凹征等，听诊多无异常，与肺部X线改变不相平行。
免疫抑制患者的CMV肺炎：CMV肺炎的临床症状为亚急性和非特异性的，症状持续1～4周，发生肺泡出血时症状可持续1～3个月，部分患儿可在1周内急速进展到呼吸衰竭，临床表现为干咳、呼吸增快和发热，少数患儿肺部可听到干或湿音，在不同的报道中90%～100%病例出现发热，76%～100%有呼吸困难，60%～90%伴咳嗽，胸痛少见。坏死性支气管炎可出现喘鸣，肺和心-肺联合移植时CMV肺炎多见。
五 检查
1.影像学检查
CMV肺炎的X线征象缺乏特异性，最常见的是双侧间质浸润性病变、毛玻璃样改变，结节样改变和网状改变，结节直径2～3.5mm，肺实质改变见于少数患儿，常在双侧，原发性CMV感染者急性病毒血症时可见粟粒样改变。有报道CMV肺炎伴有胸腔积液者占10%，个别患儿胸片正常，但活检证实CMV肺炎。对少数胸片正常患儿进行胸部CT检查，证实为弥漫性间质肺炎。Kim等用高分辨率CT研究11例免疫抑制伴CMV肺炎者发现，毛玻璃样改变11例、不规则线样影10例、实变7例、多发小结节或团块6例、支气管扩张或壁增厚5例。
2.CMV感染的实验室检查
（1）病毒学检查
①从受检的血、尿、唾液或组织等任何一种中分离出CMV。②从受检的组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体（注意除外其他病毒感染）。③用特异的单克隆抗体从受检的组织或细胞中检测到CMV抗原，包括IEA，EA或pp65等；从外周血白细胞中查得CMV抗原，又称CMV抗原血症（CMV antigenemia）；以上3项中有任何一项阳性时，不仅可以诊断CMV感染，并能诊断为产毒性感染。④用分子杂交或PCR法从受检材料中检出CMVmRNA，表明产毒性感染；检出CMVDNA特异片段，只能表明CMV感染，不能区分为产毒性或潜伏性感染。
（2）血清学检测
1）抗CMVIgG ①阳性结果表明CMV感染，6个月内婴儿需除外胎传抗体；②从阴性转为阳性表明原发性感染；③双份血清抗体滴度呈4倍增高，可以表明产毒性感染；④在严重免疫缺陷者，可出现假阴性。
2)抗CMVIgM ①阳性结果表明近期感染，如同时抗CMVIgG阴性，则表明为原发性感染；②新生儿和幼小婴儿产生IgM的能力较弱，可出现假阴性；③受患儿体内高水平的IgG和类风湿因子等干扰，实验结果可出现假阳性。
六 诊断
由于CMV肺炎的临床表现和X线征象缺乏特异性，CMV肺炎的诊断首先应具备易感史、临床表现和X线征象，结合病原学和下呼吸道细胞学、组织学检查，并除外其他病原体引起的感染而确定，肺外CMV疾病的表现支持诊断。
七 治疗
1.抗病毒治疗
阿昔洛韦（无环鸟苷，acyclovir，ACV）为核苷类似物，在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变为三磷酸型而活化，竞争性抑制病毒DNA多聚酶。更昔洛韦（ganciclovir，GCV）是阿昔洛韦的衍生物，是脱氧核糖核苷的开环类似物，体外实验中证实其抗CMV作用是阿昔洛韦的10倍，对CMV间质性肺炎有效。GCV为儿童严重CMV感染的一线用药，儿科静脉用药尚缺少大样本报道，多参照成人的治疗方案：①诱导治疗 通常采用每12小时1次（以恒定速度静滴1小时以上），持续2～3周；②维持治疗 每日1次，连续5～7天，若维持治疗期间疾病进展，可考虑再次诱导治疗，有肾损害的患儿应减量，主要的副作用有粒细胞和血小板减少。用药期间，应监测血常规，若血小板和粒细胞计数下降≤25×109/L和0.5×109/L，或减少至用药前水平的50%则应停药。
2.免疫治疗
CMV-Ig是目前较常用的治疗CMV间质性肺炎的免疫球蛋白，目前多主张联合用药治疗CMV间质性肺炎。更昔洛韦联合CMV-Ig或静脉免疫球蛋白的治疗方法，与以前比较提高了存活率。CMV-Ig和静脉免疫球蛋白似乎具有类似的效果，联合治疗的存活率为30%～70%。联合治疗的理论是：肺损伤不仅来源于病毒的直接损害，而且来自T细胞对肺上皮细胞中病毒抗原的反应，免疫球蛋白的作用是封闭宿主T细胞对感染细胞上CMV抗原的识别。
3.预防性治疗
有两种预防CMV肺炎的治疗方法：①移植后病例出现CMV活动的证据，但无临床表现，给予更昔洛韦治疗，称为预先治疗；②对具有感染CMV危险因素的病例给予更昔洛韦治疗，即预防治疗，预防性治疗时间一般为2～4个月。
