小儿α-地中海贫血_Xiao Er α - Di Zhong Hai Pin Xue
一 概述
地中海贫血 （简称地贫）又称海洋性贫血（thalassemia），它是一组由于遗传性的原因，导致构成血红蛋白的珠蛋白链的合成受到部分或完全抑制而引起的溶血性疾病。地中海贫血中最常见的类型是α地中海贫血和β地中海贫血。α地中海贫血是由于构成血红蛋白的α珠蛋白基因的缺失或功能缺陷而导致α珠蛋白链合成障碍所引起的一组溶血性贫血。α地中海贫血主要分布于东南亚，特别是泰国以及意大利、希腊等地中海地区，在我国仅限于西南和华南一带。
二 病因
属常染色体不完全显性遗传。人类α珠蛋白基因簇位于16号染色体，每条染色体各有两个α珠蛋白基因，大多数α地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失，少数是由于基因点突变造成。一条染色体上只有一个α珠蛋白基因缺失会引起α珠蛋白链合成部分受抑制，称为α+缺失，一条染色体上两个α珠蛋白基因全部缺失会引起α珠蛋白链不能合成，称为α0缺失。正常的基因型简写为aa/aa，代表两条染色体都具有两个α珠蛋白基因，静止型患者有一个基因缺失，基因型为α+/aa，α/β链合成比约0.9，标准型有两个基因缺失：α+/α+或者α0/aa，α/β链合成比约0.6，血红蛋白H病有3个基因缺失：α+/α0，α/β链合成比0.3~0.6，重型4个基因全缺失：α0/α0，无α链合成。
三 临床表现
1.静止型和标准型（轻型）
患儿无症状。
2.HbH病（中间型）
此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。患儿出生时无明显症状，大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疸；年龄较大患儿可出现类似重型β地贫的特殊面容：头颅大、额部突起、颧高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。
3. Hb Bart胎儿水肿综合征（重型）
α地中海贫血中最严重类型。胎儿常于妊娠30～40周时宫内死亡或娩出后数小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、全身水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。
四 检查
地贫筛查通常包括：红细胞渗透脆性、血红蛋白电泳（HbA2、HbF等含量）。红细胞体积亦能提示地贫：标准型和HbH病的红细胞体积低于才正常，但静止型的红细胞体积正常无法识别。
地贫基因分析可检测到绝大多数的地贫异常基因型。我国常见的α地中海贫血基因型包括3种缺失类型：--SEA/αα、-α3.7/αα、-α4.2/αα，3种非缺失类型：ααQS/αα、ααCS/αα、ααWS/αα，1种少见的缺失类型--THA1/αα。
五 诊断
根据临床表现和血液检查特别是红细胞渗透脆性减低、红细胞有H包涵体增多、HbH、Hb Bart含量增多、HbA2、HbF含量减少及家系调查可确诊，有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断。
六 鉴别诊断
1.血红蛋白H病
本病须与β地贫、红细胞GbPD缺陷症、黄疸型病毒型肝炎、HS鉴别。
2.Hb Bart胎儿水肿综合征
与新生儿同族免疫性溶血所致胎儿水肿鉴别，临床特征肝肿大比脾肿大明显，特征性红细胞形态及Hb电泳主要Hb为Hb Bart，以此即可鉴别。
3.缺铁性贫血
小儿地贫常合并缺铁性贫血，都表现为小细胞低色素性贫血，血清铁蛋白可确定缺铁，地贫常需要进行基因分析来识别。
4.遗传性球形细胞增多症
七 并发症
可并发严重的慢性溶血性贫血，可发生溶血危象，重度贫血，骨骼改变，有库氏面容，脾肿大明显，需依靠输血维持生命。黄疸、感染和（或）药物可加重溶血，可合并胆石，有高间接胆红素血症，重症胎儿可死于宫内或娩出后短期内死亡。全身重度水肿，腹水等。生长发育停滞，常并发支气管炎或肺炎，并发含铁血黄素沉着症，造成脏器损害，并发心力衰竭、肝纤维化、肝衰竭等。
八 治疗
1.治疗原则
轻型地中海贫血不需治疗；中间型α地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术。造血干细胞移植（包括骨髓、外周血、脐血）是根治本病的惟一临床方法，有条件者应争取尽进行。
2.输浓缩红细胞
（1）低量输血 单纯的输血或输红细胞最终导致血色病。中等量输血疗法，使血红蛋白维持在60～70g/L。实践证明，这种输血方法虽然使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁，但患者的生存质量随年龄增长越来越差。相当一部分患者于第2个10年内因脏器功能衰竭而死亡。
（2）高量输血 高量输浓缩红细胞的优点：①纠正机体缺氧；②减少肠道吸收铁；③抑制脾肿大；④纠正患儿生长发育缓慢。方法是先反复输浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～140g/L，然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L时输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使Hb含量维持在100g/L以上。
3.铁螯合剂
因长期高量输血、骨髓红细胞造血旺盛、“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加，常导致体内铁超负荷易合并血色病，损害心肝、肾及内分泌器官功能，当血清铁蛋白（SF）>1000μg/L，血清转铁蛋白完全饱和开始驱铁治疗。目前临床广泛使用的是注射给药的去铁胺（得斯芬），也有新型的口服给药的地拉罗司（恩瑞格）。
4.造血干细胞移植（HSCT）
HSCT是当前临床上根治本病的惟一方法。
5.脾切除、大部分脾栓塞术
中间型地中海贫血（HbH病）：中度/重度贫血（Hb＜80g/L）无黄疸的HbH患病者，行切脾术疗效极佳，可使Hb上升至90～110g/L，若术前Hb＞80g/L或慢性溶血性黄疸者，切脾常无效。
6.基因治疗
从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗。
九 预后
Hb Bart胎儿水肿综合征，常发生早产、死产或生后不久死亡。静止型、标准型愈后好，HbH病正确处理亦愈后较好。
十 预防
积极开展优生优育工作，以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。
1.婚前地中海贫血筛查
避免轻型地中海贫血患者联婚，可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。
2.推广产前诊断技术
对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，通过羊膜腔穿刺，或采集孕妇外周血，获得胎儿DNA对高危胎儿进行产前诊断，重型/中间型患儿应终止妊娠。
