儿童普通变异型免疫缺陷_Er Tong Pu Tong Bian Yi Xing Mian Yi Que Xian
一 概述
普通变异型免疫缺陷即普通常见变异型免疫缺陷病（CVID），是一种常见的低丙种球蛋白血症，曾被称为获得性（或成人型、迟发性）低丙种球蛋白血症。为一组病因不同的，主要影响抗体合成的原发性免疫缺陷病。临床表现呈多样性，男女均可患病，发病年龄可在幼儿期，但更常发于学龄期，甚或成人期。
二 病因
1.分子遗传学机制
CVID有部分病例有家族史，特别是与选择性IgA缺陷患者发生于同一家庭。推测CVID和选择性IgA缺陷病是由于某个或某几个基因突变或缺失所致。
（1）第6对染色体 主要组织相容性复合体（MHC）Ⅲ补体基因C4A基因缺乏，并常有特殊的人类白细胞抗原（HLA）或肿瘤坏死因子（TNF-α）基因多态性；MHCⅡ的DQ位点多态性与该病有关，可能是其候选基因组。
（2）第9对染色体 PAX5基因编码B细胞-特异性活化蛋白（BSAP），影响免疫球蛋白的类别转换；该基因失活可致小鼠免疫球蛋白缺陷，尚无资料表明也引起人类疾病。
（3）第18对染色体 第18对染色体缺失可发生CVID。
2.B细胞缺陷
多数患者外周血及淋巴组织中B淋巴细胞数量大致正常，但未成熟B淋巴细胞不能分化为产生Ig的浆细胞。少数患者外周血B细胞数量减少甚至难以测出。B细胞存在的内在缺陷使其完全不能分泌免疫球蛋白或仅能分泌IgM，不能向IgG转换。导致B细胞功能障碍的确切机制尚不清楚。
3.T细胞缺陷
许多CVID的发病与T细胞功能缺陷密切相关，包括T细胞对B细胞的辅助不足或对B细胞的直接抑制。
三 临床表现
1.感染
常见反复细菌性感染，如急、慢性鼻窦炎、中耳炎、咽炎、气管炎和肺炎，可导致支气管扩张。病原菌为嗜血流感杆菌、链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等。其他病原体如支原体、念珠菌、卡氏肺囊虫、单纯疱疹和水痘-带状疱疹病毒也可感染CVID患者。少部分患者合并中枢神经系统感染，如慢性化脓性脑膜炎和病毒性脑炎等。感染常呈慢性发病，病程持续日久，可造成病变组织的器质性损害。部分病例可形成非干酪性肉芽肿，受累部位为肺、肝、脾和皮肤。
2.消化道症状
包括慢性吸收不良综合征、脂肪泻、叶酸和维生素B12缺乏、乳糖不耐受症、双糖酶缺乏症、蛋白质丢失性肠病等。肠梨形鞭毛虫感染是引起肠道症状的一个重要病因。结节性淋巴组织增生见于部分病例，内镜检查发现小肠固有层多发性淋巴滤泡和生发中心，消化道造影显示肠黏膜粗糙，凹凸不平或息肉样影像。肠黏膜活检显示黏膜固有层浆细胞明显减少，甚至缺如。
3.少数患者可出现淋巴结和脾肿大
腹部肿大的淋巴结有时可被误诊为淋巴瘤。
4.自身免疫性疾病和肿瘤
CVID易并发多种自身免疫性疾病如自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、皮肌炎等。并发恶性肿瘤的几率也较高，发生率为8.5%～10%。包括白血病、淋巴网状组织肿瘤、胃癌和结肠癌等。
四 检查
1.免疫球蛋白和抗体反应
血清免疫球蛋白含量普遍降低。绝大多数CVID患者血清IgG含量不超过300mg/dl，个别病例可达到500mg/dl，血清IgM和IgA水平也甚低。对各种抗原刺激缺乏免疫应答，血清同族血凝素效价低下。噬菌体Φx174抗体反应显示可产生少量中和抗体，抗体类别仅限于IgM，很少向IgG转换。
2.B细胞计数
多数CVID患者外周血B细胞数大致正常，少数病例B细胞减少。B细胞表面标记正常。外周血B细胞呈未成熟状态。
3.T细胞计数和功能
外周血T细胞数大致正常，1/3的病例T细胞亚群出现异常，表现为CD8T细胞升高，CD4/CD8T细胞比值下降（低于1.0），这些病例多伴有脾、淋巴结肿大和支气管扩张症。外周血T细胞经丝裂原（PHA）诱导的增殖反应和分化功能均低下，产生细胞因子的能力不足。
4.辅助检查
根据病情选择辅助检查。胸片可见肺部感染炎症影，反复感染者可见支气管扩张；B超可见肿大的淋巴结和脾肿大等；内镜检查发现小肠固有层多发性淋巴滤泡和生发中心；消化道造影显示肠黏膜粗糙，凹凸不平或息肉样影像。
五 诊断
根据临床表现，实验室检查和X线等辅助检查可确诊。
六 鉴别诊断
应排除其他原发性免疫缺陷病，如X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）、高IgM综合征，重症联合免疫缺陷（SCID）以及伴有低免疫球蛋白血症的继发性或获得性免疫缺陷病（SID）。婴幼儿发病者不易与XLA鉴别，CVID血清总Ig一般不低于300mg/dl，外周血B细胞计数接近正常，临床症状也较XLA轻。有时难以与淋巴瘤相鉴别。
七 并发症
反复发生细菌性感染，如反复肺炎可导致支气管扩张。合并中枢神经系统感染，可形成非干酪性肉芽肿。可至慢性吸收不良综合征，易并发多种自身免疫性疾病，溶血性贫血、血小板减少性紫癜、恶性贫血、中性粒细胞减少症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、慢性活动性肝炎、多发性神经根炎、克罗恩病和非特异性慢性溃疡性结肠炎等。可并发恶性肿瘤包括白血病、淋巴网状组织肿瘤、胃癌和结肠癌等。
八 治疗
1.CVID的治疗与XLA基本相似，静脉免疫球蛋白（IVID）的标准剂量为每月400mg/kg。皮下注射人血丙种球蛋白可用于对IVID有不良反应者，其价格也比IVID便宜。经IVID治疗后仍发生呼吸道和胃肠道感染，可用IgG和IgA滴鼻或口服。
2.胸腺肽注射或胸腺移植（用于T细胞缺陷为主者）。
3.适当的抗微生物制剂治疗和预防感染甚为重要，使用抗菌药物时，应每2周更换1次，以防耐药性的产生。贾第鞭毛虫感染者，使用甲硝唑治疗可收到良好效果。
九 预后
CVID的预后较XLA为好。虽有存活到70岁者，但除非早期接受全面合理的治疗，大多数患者的预后不良。严重细菌性或病毒性感染、自身免疫性疾病和肿瘤性疾病是导致死亡的原因。
