儿童抗磷脂综合征_Er Tong Kang Lin Zhi Zong He Zheng
一 概述
抗磷脂综合征（APS）是由抗磷脂抗体（aPL）引起的一组临床征象，是一种非炎性反应性自身免疫性疾病。主要表现为反复发作的动脉和（或）静脉血栓形成、反复自然流产和（或）死胎伴抗磷脂抗体持续阳性等。虽然该疾患在成人多见，但儿童也有发生。APS可分为原发性及继发性，儿童APS多为SAPS，可继发于多种情况，例如系统性红斑狼疮（SLE）、病毒感染、类风湿性关节炎、手术等，其中继发于SLE最多见。儿童抗磷脂抗体综合征以女性更为常见（男女之比约为2：3）。发病年龄为8个月至16岁（平均为10岁）。儿童APS主要临床表现为各种血管性血栓、血小板减少、溶血性贫血及神经精神改变。
二 病因
病因尚不清楚，可能是在机体遗传基因易感的基础上，外界因素作用下的结果。由于在抗磷脂抗体阳性的人群中只有部分出现临床表现，故APS的发生还与其他因素有关。
1.有家族聚集倾向，有遗传基因易感性。
2.人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类抗原：患者的DR4、DRw53、DR7的出现频率亦较高，文献中患者多为SLE，SLE患者如为DR4、DRw53表型时临床上也往往有本病的表现。
3.免疫球蛋白基因特点及异常：研究表明是由于编码Ig可变区基因的胚系基因突变引起。
4.补体C4等位基因缺陷。
三 临床表现
1.血栓形成
本病最突出表现是血栓形成，血栓可以发生在动脉，也可发生在静脉。其临床表现取决于受累血管的种类、部位和范围。可以表现为单一血管或多条血管受累。
（1）肺部表现 APS患者的肺部表现各异，肺栓塞和肺动脉高压是最常见的并发症，但在儿童时期较少见。
（2）心脏表现 心脏表现多种多样，如瓣膜病，包括疣状赘生物、瓣膜增厚、纤维钙化等，此外也可发生冠状动脉病变，心房或心室内栓塞，还可伴肺动脉高压和心肌病。国内报道儿童APS患者最多见的心脏表现为扩张型心肌病。
（3）肾脏表现 APS是导致儿童期肾病的原因之一。APS时的肾脏损害称之为抗磷脂综合征肾病（APSN），是一种血管性的肾脏损害，即肾脏的非炎性反应性血栓性血管病，临床上分为急性型和慢性型。急性型临床表现可有严重高血压、微血管病性贫血、急进性肾炎（RPGN）或原有肾脏疾病加重。慢性型相对较多见，临床上可无明显症状及体征，而是肾功能隐匿丧失，最终进入终末肾。儿童APSN多继发于SLE，首例报道APSN表现为肾动脉栓塞的患儿即继发于SLE。但实际上在儿童APS出现肾动脉栓塞的并不多见。肾脏严重的血栓形成可导致肾梗死，肾梗死多见于恶性抗磷脂综合征（catastrophic APS，CAPS），其病死率高达60%。临床多表现为进行性肾衰竭。
（4）肝脏表现 虽然肝静脉和下腔静脉不是血栓的常见部位，但APS的血栓形成几乎可发生于机体任何部位的血管，故可以出现以布加综合征（Budd—Chiarisyndrome，BCS）为临床表现的APS，且二者极易误诊。
儿童血栓也可发生在其他部位，国内统计血栓的好发部位为消化系统、肺、神经系统和深静脉，其他部位的表现还有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端坏疽和皮肤慢性溃疡，少见的有肾上腺血栓和缺血性骨坏死等。
2.中枢神经系统表现
APS的神经受累并不少见。其发病机制除血栓形成所致脑缺血外，还可能与aPL和脑磷脂发生交叉反应造成的脑组织弥散性损伤有关。其临床表现多样：如短暂性脑缺血发作、偏瘫、脑梗死、横断性脊髓病、偏头痛、舞蹈病、抽搐、多梗死性痴呆、缺血性脑病、假性脑瘤、暂时性球性遗忘症等。在儿童则可表现为癫痫及精神异常等。中枢神经系统症状在儿童APS中并不少见，多见于大脑动脉栓塞，且在儿童期出现的大脑缺血中大部分患儿的血aPL阳性。因此在儿童期出现中枢神经系统症状且表现出磷脂依赖的凝血时间延长应考虑本病。
3.血小板减少
血小板减少可为本病早期惟一的临床表现，其他症状可延至数年后出现。但在多数情况下是其他临床表现伴发轻度到中度的血小板减少。然血小板减少在APS中常出现，但很少出血。
4.习惯性流产和死胎
成人病例中习惯性流产是最常见的临床表现，限于儿童特点，研究尚未涉及，但这些患者进人婚育年龄后是否存在此种临床表现仍不详。有报道显示患APS的母亲可导致婴儿大脑性麻痹、动脉血栓形成、脑卒中及左肾静脉栓塞致水肿，且很大一部分APS母亲所生的子女中aPL阳性。
5.网状青斑
约80%的APS患者出现网状青斑，为APS较具特征性的改变，但应注意网状青斑也可见于感染性疾病、免疫性疾病和胆固醇结晶栓塞等情况。APS还可有其他皮肤表现，如掌趾红斑，皮肤坏死、紫癜及指（趾）甲下裂片状出血等。在儿童，皮肤淤斑也可以是惟一的临床表现。
四 检查
主要为LA、aCL及抗β2GP1三种抗体的检测。
1.狼疮抗凝物（LA）
LA是一种APS患者体内发现的循环抗凝物质，属于IgG、IgM或IgG/IgM型自身抗体。
2.抗心磷脂抗体（aCL）
抗磷脂抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体，抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）是其中的一种。aCL分为IgG、IgM、IgA。持续中～高滴度的IgG/IgM型aCL与血栓形成的关系密切，IsG型aCL与中晚期流产相关。aCL与临床上的一些合并有血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状的疾病有关，而且特异性很强。因此有众多学者常将上述临床表现合并有这类抗体的抗磷脂综合征，又称为抗心脂综合征。但aCL阳性也可见于健康老年人、自身免疫性疾病、感染及肿瘤等疾病，但后者多为IgM型，与血栓和血小板减少等症状无明确相关性。因此，临床诊断APS应结合临床全面分析。
酶联免疫吸附法（ELISA）是标准的检测方法。由于各实验室间结果的差异，有人建议抗心磷脂的水平可按高（80单位），中（20～80单位），低（10～20单位）半定量的方法报告。中度以上的IgG抗心磷脂阳性对APS的诊断最为特异。
3.抗β2糖蛋白1检测
有一类aCL需磷脂结合蛋白B2糖蛋白1（β2GP1）参与，而不能直接与心磷脂结合，故将这类aCL称为β2GP1依赖性aCL。因此，用纯化的β2GP1直接包被反应板来检测的aPL，称为抗β2GP1，可排除直接针对磷脂的aPL的干扰。IgG抗β2GP1与APS相关，且高达10%的APS仅表现为抗β2GP1阳性，高滴度的抗β2GP1抗体与APS动静脉血栓形成、习惯性流产关系密切。
4.常规做影像学检查
可选择B超、超声心动图、选择性血管造影、脑CT等检查。
五 诊断
目前尚未制定儿童APS的诊断标准，因此儿童APS诊断遵照成人APS的诊断标准。
1.临床标准
（1）血栓形成 标准为任何组织、器官、动脉、静脉、小血管血栓形成，1次或多次发作；血栓由影像学、多普勒超声或组织病理学检查证实（除外表浅静脉血栓）；组织病理证实血栓与血管壁炎性反应无关。
（2）病态妊娠 ①1次或多次不能解释的死胎（胎儿形态正常或妊娠超过10周，超声或直接检查胎儿形态正常）；②1次或多次早产（婴儿形态正常或妊娠34周前因严重先兆子痫、子痫或严重胎盘功能不全引起）；③3次或多次不能解释的习惯性自然流产（妊娠10周前），母亲体内激素水平或生殖器官解剖异常，不除外父、母染色体异常。
2.实验室标准
（1）aCL IgG和（或）IgM中一高滴度阳性（≥2次），持续至少6周。应按标准的ELISA检测β2GP1依赖性抗心磷脂抗体。
（2）LA 6周内2次以上检测出血浆中存在LA（按国际血栓症和止血协会制定的方法）。
3.诊断条件
上述指标至少存在l条临床和1条实验室检查证据即可确诊APS。PAPS应满足APS的标准，且除外结缔组织病，特别是SLE。上述标准应用于成人被认为是有效且具有前瞻性的，但目前尚未制定儿童APS的诊断标准，因此儿童APS诊断遵照上述成人APS的诊断标准。
六 鉴别诊断
需要与其他各种抗磷脂综合征、静脉血栓、动脉闭塞或恶性肿瘤相鉴别。
七 并发症
Budd-Chiari综合征是其最重的肝脏并发症。肝动脉血栓可以引起黄疸、肝肿大、酶升高。可发生动脉血栓，下肢动脉栓塞则可以出现间歇性跛行或坏疽。中枢神经系统受累还可有脑静脉窦血栓形成、舞蹈症、癫痫、多发性硬化性痴呆，可并发脑缺血、脑血栓、脑出血、精神行为异常和脊髓病变，如截瘫等；部分病例有心瓣膜病变，出现缺血性坏死，如心肌梗死、肠梗死，可导致肾功能衰竭等；可导致血小板减少；年幼的患儿比年长者更易形成动脉血栓，其中以脑动脉血栓较常见。与成人相比，儿童发生肺栓塞较少见。
八 治疗
原发性抗磷脂综合征的治疗主要是治疗原发病，对症处理、防止血栓和流产再发生。
1.抗凝治疗
主要应用于APL阳性伴有血栓患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。常用的抗凝药物：肝素及低分子肝素、华法林、抗血小板药、羟基氯喹等。在慢性期以口服抗凝药物治疗为主，长期抗凝治疗会降低血栓的复发率，但亦会增加出血机会。抗凝治疗应监测INR，对动脉血栓应INR控制在2.5～3.0，静脉血栓则宜在2.0～3.0。一般认为对经充分抗凝治疗仍有血栓发生的患者，可试用羟基氯喹。
2.血小板减少的治疗
对血小板＞50×109/L的轻度血小板减少而不合并血栓的患者，可以观察；对有血栓、并且血小板＜100×109/L患者要谨慎抗凝治疗；血小板＜5×109/L禁止抗凝，可以用强的松1～2mg/kg/d，大剂量丙球静脉注射，400mg/kg，待血小板上升后抗凝治疗。
3.重症APS治疗
恶性抗磷脂抗体综合征一般主张抗凝并同时使用较大剂量激素，必要时联合使用血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。
4.血栓的治疗
（1）美国血液学会建议APS患者静脉血栓的治疗方案 ①确定基础凝血酶原（PT）时间是否正常。②对初发患者口服抗凝治疗目标是国际标准化比率（INR）为2.0～3.0至少持续治疗12个月。③治疗其他高凝因素，如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症。④对于复发患者采用更高INR3.0～4.0，或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制剂。
（2）APS患者的动脉血栓治疗方案 ①确定基础PT时间是否正常。②对初发患者口服抗凝治疗目标INR为2.5～3.5，至少持续治疗12个月。③治疗其他的高凝因素，如高胆固醇血症和高血压。④复发患者，采用INR3.0以上，抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。
