儿童混合性结缔组织病_Er Tong Hun He Xing Jie Di Zu Zhi Bing
一 概述
混合性结缔组织病（MCTD）是一类综合征，其特点是临床上具有系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（PSS）、多肌炎/皮肌炎（PM/DM）和硬皮病等多种结缔组织病的症状，肾脏损害轻，血清免疫学检查具有多种自身抗体，独立于其他结缔组织病。临床表现为雷诺现象、手足肿胀、皮疹、关节炎、肺部损害和血清高滴度ANA增高及抗U1RNP抗体阳性。
MCTD患病率稍高于多发性肌炎。该病以成人多见，平均发病年龄37岁，儿童发病较少。女性占80%。
二 病因
本病的病因及发病机制尚不清楚。可能与以下因素有关：
1.遗传因素
MCTD与HLA有相关性。24名日本MCTD患者的人类白细胞抗原（HLA）-B7和HLA-Dw1出现频率增高。我国汉族MCTD患者中未发现与HLA-A，HLA-B抗原相关。
2.免疫损伤
患者血清中高滴度的自身抗体以及自身抗体和补体在受累器官的沉积提示本病的发生与免疫损伤密切相关。近来研究发现除抗RNP抗体存在以外，患者常有总T淋巴细胞减少，T细胞亚群改变，某些细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-2产生异常等。
三 临床表现
MCTD具有其他结缔组织病相似的多系统受累的症状。
1.皮肤损害
多数伴有皮肤损害，表现为手和手指肿胀，皮肤绷紧、变厚，呈腊肠样改变；部分可有狼疮样皮疹及蝶形红斑，狼疮带实验阳性。此外，可有弥漫性血管炎改变及皮肤局限性色素减退或沉着，85%以上的患者伴有雷诺现象。
2.关节炎和肌炎
患者有类似JRA的多发性关节炎，但多数不留后遗症。MCTD的近端肌肉常有压痛和肌无力。
3.心、肺、肾、神经及食管病变
儿童心脏受累较成人常见，可有心肌炎、心律不齐，少数可见二尖瓣脱垂。肺动脉高压常见。肺部病变常见于晚期，最终可导致肺间质纤维化和肺功能损害。表现为活动后呼吸困难和肺动脉高压，也有胸痛和肺底啰音者。肾脏病变较系统性红斑狼疮（SLE）相对少见，但目前报道仍有20%以上的患者出现肾炎，甚至死于肾衰竭。约有10%出现神经系统异常，尤以三叉神经痛常见，其他如器质性精神病、血管性头痛、非化脓性脑膜炎、癫痫及外周神经病。本病常有食管运动降低，食管远端2/3处的蠕动降低和食管两端括约肌功能低下是本病的特征性改变。
4.其他表现
约1/3的患者有发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等。常有中度贫血，但溶血性贫血少见。少数患者伴有干燥综合征或慢性淋巴细胞性甲状腺炎。
四 检查
1.外周血象及血生化检查
常有中度贫血，白细胞＜4×109/L，偶见血小板减少。血沉增高。血清多种肌酶明显升高。
2.X线检查
30%的患者胸片示不规则小片状阴影，为肺部增殖性血管病变所致。25%～60%的病例关节有侵袭性病变。
3.自身抗体检测
（1）抗核抗体（ANA） 免疫荧光检测显示强阳性斑点型ANA。
（2）抗RNP抗体 几乎100%的患者抗RNP抗体阳性（血凝法＞1：1000），或免疫印迹有U1RNP抗体。抗Sm抗体阳性率低于10%。
（3）抗hnRNP抗体 hnRNP-A2/RA33抗体阳性率为35%～40%，Sm常阴性。
（4）抗dsDNA抗体 阳性率仅24%。
五 诊断
目前尚无MCTD的诊断标准，Sharp（美国）于1986年在日本召开的混合性结缔组织病和抗核抗体的学术讨论会上提出的MCTD的诊断标准（成人）可供参考。
1.主要标准
①肌炎（重度）；②肺部累及：包括CO2弥散功能＜70%，肺动脉高压，肺活检示增殖性血管损伤；③雷诺现象或食管蠕动功能降低；④手肿胀或手指硬化；⑤抗ENA，1：1000，抗U1RNP抗体（+）及抗Sm抗体（－）。
2.次要标准
①脱发；②血白细胞减少或＜4×109/L；③贫血；④胸膜炎；⑤心包炎；⑥关节炎；⑦三叉神经病变；⑧颊部红斑；⑨血小板减少（＜100×109/L）；⑩肌炎（轻度）；⑪手背肿胀的既往史。
3.确诊
4个主要指标加上抗RNP抗体（+），滴度＞1：4000，且抗Sm抗体（-）。临床诊断：3个主要指标或2个主要指标加上抗RNP抗体阳性，滴度＞1：1000。可疑诊断：3个主要指标，抗RNP可为阴性；或2个主要指标加上抗RNP（+），滴度1：100；或1个主要指标加上3个次要指标，加上抗RNP（+），滴度1：100。
六 治疗
1.一般治疗
注意休息和加强营养，有雷诺现象时注意保暖。关节炎时加强按摩及配合理疗。
2.药物治疗
MCTD仅有关节炎时可用非甾体类激素如布洛芬、萘普生或阿司匹林或小剂量激素（参考类风湿性关节炎的治疗）；皮肤损害可用抗疟药如氯喹，也可用泼尼松。如出现重要脏器受累，明显的浆膜炎、肌炎及进行性肺或食管病变时应使用大剂量糖皮质激素治疗，但对间质性或限制性肺病变疗效不确切。肾受累则以糖皮质激素加环磷酰胺静脉冲击治疗为宜。
七 预后
儿童预后较成人差。预后取决于内脏损害的性质与程度。一般认为该病预后与SLE相仿，但较硬皮病好。6～12年的病死率为13%，主要死于严重的心肺并发症如肺动脉高压、肺心病、心力衰竭和心包填塞，也可死于肠穿孔或败血症。
