自身免疫性溶血性贫血_Zi Shen Mian Yi Xing Rong Xue Xing Pin Xue
一 概述
自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。
二 病因
原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。
1.继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：①系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等；④肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；⑤其他：MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等。
2.继发性冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、感染（如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症）。
3.继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有：梅毒、病毒感染等。
三 临床表现
1.温抗体型
多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力，贫血程度不一，半数有脾大，1/3有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性，继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜，称为Evans综合征。
2.冷抗体型
（1）冷凝集素综合征 毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶血，表现为手足发绀，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼痛，遇暖后逐渐恢复正常，称为雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）。因皮肤温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻，红细胞吸附冷抗体后活化补体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可恢复至37℃左右，IgM抗体从红细胞上脱落，只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。
（2）阵发性寒冷性血红蛋白尿 患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿，伴寒战、高热、腰背痛，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大，恢复后可完全无症状。
四 检查
1.血象
血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。
2.骨髓象
呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时维生素B12和叶酸相对缺乏有关。
3.有关溶血的检查
血清胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可见尿胆原增高；血清结合珠蛋白减少或消失；可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。
4.抗人球蛋白（Coombs）试验
分为直接抗人球蛋白试验（DAT，检测红细胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试验（IAT，检测血清中的游离抗体），温抗体型DAT阳性，部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时，DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。
5.冷凝集素试验
冷凝集素综合征时效价增高。
6.冷溶血试验
又称Donath-Landsteiner（D-L）试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白，在补体的参与下，可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。
五 诊断
①有溶血性贫血的临床表现，DAT阳性，除外其他类型的溶血，可诊断为温抗体型AIHA；②如DAT阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为DAT阴性的AIHA。③有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或DAT C3型阳性、抗IgG阴性，可诊断为冷凝集素综合征。④有血红蛋白尿或Rous试验阳性，D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。
六 鉴别诊断
七 治疗
1.病因治疗
治疗原发病最为重要。
2.药物治疗
（1）糖皮质激素 为治疗温抗体型AIHA的主要药物，泼尼松，红细胞计数恢复正常后，每周减量放缓，1～2周减5mg,，最终希望能用5～10mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才能维持者，应改换其他疗法。
（2）达那唑 为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的FcR数目，本药起效较慢，应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那唑50～100mg/d维持。副作用有肝损伤、多毛、乏力等，停药后可好转。
（3）免疫抑制剂 环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等可抑制自身抗体合成。环孢素A（CsA）抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用。也可选用酶酚酸酯（骁悉）每日2次。近年来，发现大环内酯类抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾毒性和骨髓抑制作用，连用3个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可治疗免疫性血小板减少。
（4）大剂量静注丙种球蛋白（IVIG） 如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG，连用3～5日。
3.脾切除
糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有效率为60%～70%，继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿，切脾无效。
4.血浆置换
采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆清除。每周置换血浆200～300ml。可使自身抗体滴度下降50%以上。
5.输血
只用于溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗贫血无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异性及交叉配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血，故应严格掌握输血指征。
6.其他
近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab（美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。CD20单抗（利妥昔单抗），1周1次，2～4次，2/3病例有效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞数量和功能，可试用丙戊酸钠。
