红细胞增多症_Hong Xi Bao Zeng Duo Zheng
一 概述
红细胞增多症是指单位容积血液中红细胞数量及血红蛋白量高于参考值高限。多次检查成年男性红细胞计数＞6.0×1012/L，血红蛋白＞170g/L，成年女性红细胞计数＞5.5×1012/L，血红蛋白＞160g/L即认为增多。红细胞增多症首先可以分为相对性和绝对性增多，后者可分为原发性与继发性两大类。原发性者又可以分为先天性和后天获得性，后者通常即指真性红细胞增多症。
二 病因
1.相对性增多
是指血浆容量减少，使红细胞容量相对增多。见于严重呕吐、腹泻、大量出汗、大面积烧伤、慢性肾上腺皮质功能减退、尿崩症、甲状腺功能亢进、糖尿病酮症酸中毒。
2.继发性红细胞增多症
是血中的红细胞生成素增多所致，EPO增多可以是先天性的，也可以后天因素造成。
（1）后天性EPO增多 常见下述原因：①红细胞生成素代偿性增加：因血氧饱和度减低所引起。红细胞增多的程度与缺氧程度成正比。生理性红细胞生成素代偿性增加见于胎儿及新生儿、高原地区居民。病理性增加见于严重的慢性心、肺疾患如阻塞性肺气肿、肺源性心脏病、发绀型先天性心脏病，以及携氧能力低的异常血红蛋白病。②红细胞生成素非代偿性增加：红细胞生成素增加与某些肿瘤或肾脏疾患有关，如肾癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾胚胎癌、肾上腺皮质腺瘤、子宫肌瘤以及肾积水、多囊肾等。
（2）先天性EPO增多 主要由于先天性高亲和力血红蛋白生成以及先天性EPO自主生成过多引起
3.原发性红细胞增多症
（1）先天性原发性红细胞增多症 由于EPO受体基因突变引起，使红细胞生成增加。
（2）获得性原发性红细胞增多症 即真性红细胞增多症是一种红细胞增多为主的骨髓增殖性肿瘤，目前认为是多能造血干细胞JAK2-V617F突变所致。
三 临床表现
1.相对性红细胞增多症
严重呕吐、腹泻、大量出汗、大面积烧伤、大量排尿造成机体失水，或休克等。红细胞增多是暂时性、一过性的。
2.继发性红细胞增多症
有慢性心肺疾患、异常血红蛋白病、某些肾痍患或肿瘤等原发病病史。当红细胞容积超过60%时则可引起肺血管阻力增高，心输出量和脑血流量降低。
3.真性红细胞增多症
大多起病隐袭，进展缓慢，常于血常规检查时偶然发现。临床症状与红细胞容量、血液黏滞度增加密切相关：
（1）神经系统症状：早期就出现，头痛最常见，伴眩晕、耳鸣、眼花、疲倦乏力、肢端麻木和刺痛、感觉障碍，严重者有意识障碍，甚至痴呆；
（2）多血质表现：皮肤红紫，尤以颜面、颈部和四肢末端为甚，眼结膜充血、唇紫、舌暗红及血管怒张等；
（3）高血压：大多为轻度至中度；
（4）出血症状：常见的有鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑及胃肠道出血等；
（5）血栓形成及栓塞：以脑血管的血栓形成或出血最多见。出现一过性脑缺血发作或瘫痪症状，其次是冠状动脉、脾静脉及下肢深静脉栓塞，出现相应的栓塞症状；
（6）脾肿大：通常为轻度至中度肿大，晚期伴骨髓纤维化时脾可明显肿大，约1/3患者可有轻度或中度肝肿大；
（7）其他表现，约1/10患者可出现顽固性皮肤瘙痒和荨麻疹，可能与组织内肥大细胞及血中嗜碱粒细胞释放组胺有关；由于核酸代谢过高可产生高尿酸血症，少数患者可发生尿路结石和肾绞痛、胆结石和胆绞痛、阻塞性黄疸及痛风等症状。
四 检查
分为两个阶段
1.第一阶段检查：
全血细胞计数/涂片检查；
动脉血氧饱和度；
铁蛋白；
肝肾功能检查；
腹部超声；
血清促红细胞生成素；
胸部X线片。
2.第二阶段：
骨髓穿刺/活检；
细胞遗传学检查；
BFU-E培养；
氧解离曲线( p50)；
睡眠监测；
肺功能检测；
促红细胞生成素受体基因分析；
VH L基因分析。
五 诊断
多次检查成年男性红细胞计数＞6.0×1012/L，血红蛋白＞170g/L，成年女性红细胞计数＞5.5×1012/L，血红蛋白＞160g/L即认为符合红细胞增多症，但是，进一步明确红细胞增多症的病因和分型才是关键。
六 治疗
针对继发性获得性红细胞增多症，治疗主要从病因入手。针对真性红细胞增多症，治疗主要目标是避免和减少血栓事件，其次是避免和延缓疾病进展至骨髓纤维化和急性白血病，因此，通常采用的治疗措施如下：
1.长期小剂量阿司匹林口服
可以显著减少血栓事件发生。
2.静脉放血
既可以迅速降低血红蛋白水平，又可以能减少长期病患进展至骨髓纤维化和急性白血病。可以采用普通放血或者红细胞单采技术。静脉放血不是从根本上解决真性红细胞增多症的治疗方法，因此需要长期坚持或者联合其他治疗方法。
3.细胞抑制性治疗
长期口服羟基脲是最常用的方法，干扰素也可以单独或者联合使用。马利兰、同位素32P也曾用于减少红细胞数量，但是长期使用后，患者转化为骨髓纤维化和急性白血病的风险增高，所以近年来已不推荐使用。近年来研究发现，通过细胞抑制性治疗后，如果红细胞压积低于45%，将可以显著减少患者的血栓事件。
4.JAK2抑制剂
由于真性红细胞增多症的发病与JAK2通路的活化密切相关，因此近年来针对该通路设计研究的靶向性治疗药物获得巨大成功，其中最先上市的Ruxolitinib在临床研究中显示出良好疗效，不仅使血红蛋白水平显著下降，而且明显改善患者的生活质量，降低血栓事件风险，从而使患者获得更长的生存时间。
