重症联合免疫缺陷_Zhong Zheng Lian He Mian Yi Que Xian
一 概述
由于淋巴样干细胞先天性分化异常，婴儿生后缺乏T细胞和B细胞，故使体液免疫和细胞免疫均发生缺陷。重症联合免疫缺陷（SCID）可分为X-性联遗传型、常染色体隐性遗传型和散发型，属于联合免疫缺陷病的重型。
二 病因
本病为多基因遗传疾病。患者均具有T细胞和B细胞系统明显缺陷，以伴性或常染色体隐性遗传方式（如Swiss型无γ-球蛋白血症）遗传。大多数患者是男孩，50%～60%呈性联隐性遗传方式，也有常染色体隐性遗传方式及散在病例。某些病例可能是多能干细胞不能适当地发展成B细胞和T细胞所致。全身淋巴样组织几乎完全缺如，不能自己合成免疫球蛋白，细胞免疫功能几乎完全缺乏。
三 临床表现
患儿生后1～2个月内发病。对细菌、真菌、病毒和原虫感染均缺乏抵抗力，各种感染连续不断。患儿常发生皮肤、肺和胃肠道的感染，几乎所有患儿都有腹泻，大便培养见沙门杆菌属或致病性大肠埃希杆菌。持续性皮肤和黏膜念珠菌感染，甚至在应用广谱抗生素前即可发生。疣的发生率增高，可呈泛发性。患儿对致病力很弱的病毒也无抵抗力，疱疹、风疹或水痘病毒感染很严重，麻疹病程及皮疹持续时间较长。给某些患者接种牛痘或卡介苗，可能发生进行性牛痘疹或全身性结核疹。在病程中总有鼻窦和呼吸道感染，铜绿假单胞菌性肺脓肿、肺囊虫肺炎是常见的死亡原因。常伴患儿生长发育障碍。
四 检查
1.免疫学检查
体内和体外测定B细胞和T细胞功能均明显抑制，一般淋巴细胞数量变化不大，在严重病例中淋巴细胞减少明显。出生6个月后血清免疫球蛋白常低于O.25g/L，外周血淋巴细胞数常低于1.5×109/L，且无免疫功能。无γ-球蛋白血症较常见，但有些病例免疫球蛋白值可正常或增高。对抗原刺激的反应性很差，因此感染组织中所见到的炎症反应很轻。
2.产前检查
对曾有受累儿童出生的家族，通过以单克隆抗体进行胎儿血液荧光活化细胞分类，或在培养羊膜细胞中分析酶的水平可能实施本病的产前检测。
3.携带者检测
患性联遗传型本病男孩的母亲可通过T细胞和B细胞中异常X染色体的选择性失活而检测到。
4.组织病理检查
胸腺体积小，不足1.0g，由发育不良的上皮细胞和间质细胞构成的小叶组成，缺乏胸腺小体和淋巴细胞。外周淋巴组织生发中心和滤泡缺乏，常无浆细胞。
五 诊断
检测病人红细胞和胎儿细胞的ADA活性，可明确诊断和为产前诊断提供依据。一般不会与其他疾病混淆。
六 治疗
1.一般疗法
（1）加强护理和营养 以提高患者的抵抗力和免疫力。
（2）预防感染 应注意隔离，尽量减少与病原体的接触。对重症联合免疫缺陷病，必须将患儿长期置于无菌仓内护理，直至重建免疫功能。
（3）避免接种疫苗 对疑似免疫缺陷的新生儿，应禁止接种牛痘、卡介苗等活疫苗，以免因接种牛痘而发生全身性牛痘疹，接种卡介苗引起全身性播散而致死。也应避免接种麻疹和脊髓灰质炎疫苗。
2.抗感染疗法
由于细胞免疫和体液免疫能力均低下，机体无法杀伤感染的病毒、细菌、真菌等病原体。因此，一旦发生感染，应选择广谱抗生素、有效的抗病毒制剂和抗真菌药物进行治疗。因抑菌性抗生素不能阻止病原菌的扩散，故还应使用杀菌性抗生素进行治疗。
3.免疫替补疗法
（1）体液免疫缺陷的替补 ①人血清γ-球蛋白 主要是使用γ-球蛋白进行替代或补偿疗法。先天性无γ-球蛋白血症患者多在10岁前死亡，若给予适当的替补疗法如使用人血清γ-球蛋白进行治疗，可使患儿正常地生存，甚至活到成年。长期反复注射会引起注射局部瘢痕形成，偶见发热、皮疹、荨麻疹、哮喘和血压下降等休克样反应，应及时按过敏性休克处理。②正常人血浆 正常人血浆输注也有替代γ-球蛋白制剂的作用，但对重症联合免疫缺陷病患者，不能输注含免疫活性细胞的制剂，如全血、含白细胞的血浆等，以免发生移植物抗宿主反应（GVHR）。③人血丙种球蛋白 以提高血清免疫球蛋白水平。
（2）细胞免疫缺陷的替补 主要是补充T淋巴细胞和增强T细胞的功能。①输注新鲜全血 输血前需考虑到由组织配型差异引起严重GVHR的危险。所以，血液输注前须经过25～50Gy（2500～5000Rad）放射线的照射，以清除T细胞的增殖能力，防止血液中的淋巴细胞进入新生儿体内后攻击宿主组织，从而避免严重GVHR的发生。但反复输血，仍易引起过敏反应。②转移因子（TF） 系T淋巴细胞释放的一种淋巴因子，可将正常人特异性免疫信息转移至T细胞，激活受者静止的淋巴细胞，从而起恢复和扩大细胞免疫反应的作用。它作用迅速，皮试阴性者接受相应的转移因子后18～24小时，即可出现阳性反应，且可维持数月之久。临床上可用于伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病，可起到一定程度的免疫重建作用，并能控制病毒、真菌或一些细胞内细菌的感染。注射部位以接近淋巴结的皮下组织为宜。③胸腺素 系从牛胸腺或猪胸腺提取出的多肽类激素，不仅可诱导T细胞分化发育，而且增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应，提高免疫功能，调节免疫平衡。可用于伴湿疹 和血小板减少的免疫缺陷病和重症联合免疫缺陷病，但仅能改善临床症状。④干扰素（IFN） 是在细胞感染病毒时产生的一种淋巴因子，可抑制病毒的增殖和促进自然杀伤（NK）细胞活化，故可增强免疫功能低下患者的抗病毒能力。常用制剂为从人血白细胞制备的γ-干扰素。基因工程制备的重组干扰素使药源更加丰富。⑤阿地白介素（白细胞介素-2） 系由T辅助细胞产生的一种淋巴因子，可促使淋巴细胞和其他免疫活性细胞的增殖，增强自然杀伤细胞（NK细胞）和淋巴因子激活杀伤细胞的能力。新生动物病毒感染的实验表明，该药具有保护宿主的作用。⑥腺苷脱氨酶（ADA） 在重症联合免疫缺陷病患者中，部分与缺乏ADA有关，而正常人红细胞含多量ADA，因此给患者输注经过置换和照射的新鲜红细胞可暂时纠正ADA缺乏所致的免疫缺陷。大剂量牛ADA结合型聚乙烯二醇（PEG-ADA）肌内注射，每周1次，也有较好的效果。⑦骨髓移植 通过同种异体骨髓移植，给患者植入正常的造血干细胞，可重建正常的细胞和体液免疫功能，是本病患者的首选疗法。理想的供髓者是同卵孪生同胞，因孪生同胞也可有相同的先天缺陷，故不适合于先天性免疫缺陷病。也可采用兄弟姐妹中人类白细胞抗原（HLA）完全一致的供体。先天性免疫缺陷病进行骨髓移植时，应根据其细胞免疫缺陷的程度，选择程度不同的免疫抑制准备，以防移植的骨髓遭排斥。给重症联合免疫缺陷病患者植入＞0.5×108/kg 的骨髓有核细胞时，可完全不用免疫抑制准备，但对细胞免疫缺陷的程度不太完全者如伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病患者，则要求应用较强的免疫抑制准备，如用大剂量环磷酰胺和白消安（马利兰）。或全身性放射线照射，才能避免被排斥。骨髓移植后GVHR的预防，可用环孢素选择性地抑制免疫活性细胞。移植过程中和随后的一段时间，因免疫功能低下而并发一些原虫如卡氏肺囊虫、病毒如疱疹病毒的感染。可应用磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（复方新诺明）、高效价特异性抗疱疹病毒免疫球蛋白加以防治。⑧胎肝移植 因胎龄2～6月的胎儿肝脏内含大量造血干细胞，其中包括淋巴细胞的干细胞，故在尚无合适的骨髓移植供体前，胎肝移植可代替其部分作用。临床上应用于重症联合免疫缺陷病。⑨胸腺移植 胸腺小体分泌的胸腺素对T细胞的成熟具有重要作用，因此可通过多种方式将胎儿的胸腺植入患者体内，以促进T细胞的成熟，恢复细胞免疫功能。胸腺移植也适用于重症联合免疫缺陷病患者，可改善部分免疫功能。⑩免疫淋巴细胞 近年有采用免疫淋巴细胞进行治疗获得暂时疗效的报道。
七 预后
本病多死于2岁以内。死因多为铜绿假单胞菌性肺脓肿、肺囊虫肺炎等。
