脊髓亚急性联合变性_Ji Sui Ya Ji Xing Lian He Bian Xing

一 概述

脊髓亚急性联合变性简称亚急性联合变性（SCD），是由于维生素B₁₂的摄入、吸收、结合、转运或代谢障碍导致体内含量不足而引起的中枢和周围神经系统变性的疾病。病变主要累及脊髓后索、侧索及周围神经等，临床表现为双下肢深感觉缺失、感觉性共济失调、痉挛性瘫痪及周围性神经病变等，常伴有贫血的临床征象。

二 病因

本病与维生素B₁₂缺乏有关。维生素B₁₂主要贮存于肝脏，贮存量很丰富，约3000～5000μg，正常人维生素B₁₂日需求量仅1～2μg。从食物摄取的游离维生素B₁₂必需与胃底腺壁细胞中内质网微粒体分泌的内因子结合成稳定复合物，才能不被肠道细菌利用，在回肠远端与黏膜受体结合，吸收入黏膜细胞。维生素B₁₂摄取、吸收、结合及转运任意一环节出现障碍均可致病。这一过程还与唾液中R蛋白、转运维生素蛋白有关。先天性内因子分泌缺陷、萎缩性胃炎、胃大部分切除术等因素导致内因子缺乏或不足，回肠切除术、局限性肠炎影响维生素B₁₂的吸收，血液中运钴胺蛋白缺乏等均可导致维生素B₁₂代谢障碍。维生素B₁₂缺乏偶可伴其它吸收障碍性疾病，如乳糜泻、小肠盲袢、吻合术后、憩室及其他疾病导致肠管阻滞菌落过度生长，钴胺素代谢性鱼绦虫等寄生虫感染。维生素B₁₂缺乏偶见于乳品素食者，也可由罕见的甲基丙二酰辅酶A变位脱辅基酶遗传缺陷所致。

三 临床表现

多在中年以后隐匿起病，男女无明显差异，呈亚急性或慢性病程，逐渐进展。在神经症状出现前，多数患者出现贫血表现，部分胃酸缺乏患者合并轻度或严重贫血，出现倦怠、无力、心慌、头昏、腹泻、轻微舌炎及水肿等，部分患者神经症状可早于贫血。伴胃肠道疾病时患者食欲减退、便秘或腹泻、黏膜苍白等。神经症状常表现手指及足趾对称的感觉异常，如刺痛、麻木及灼烧感，呈持续性，下肢较重，感觉异常可向上延伸至躯干，肢端感觉客观查体多正常，少数患者有对称的手套、袜套样感觉减退。脊髓后索受损逐渐出现肢体动作笨拙、易跌倒、走路踩棉感、闭目或在黑暗中行走困难。查体可见双下肢音叉振动觉及关节位置觉减退或消失、走路不稳、步态蹒跚、步基增宽、Romberg征阳性等。部分患者屈颈时出现由脊背向下肢放射针刺感（Lhermitte征）。运动障碍通常较感觉障碍出现晚，双下肢可呈不完全性痉挛性截瘫，查体可见双下肢无力、肌张力增高、腱反射亢进及病理征阳性。如周围神经病变较重时，则表现为肌张力减低、腱反射减弱，但病理征常为阳性。尿失禁等括约肌功能障碍出现较晚。

约5%的患者出现视神经萎缩及双侧中心暗点，视野缩小，视力减退或失明，视神经病变导致视力减退偶为恶性贫血最早或惟一临床表现，提示大脑白质与视神经广泛受累，但很少波及其他颅神经。少数患者可见淡漠、嗜睡、激惹、猜疑、抑郁及情绪不稳等精神症状，严重时出现精神错乱、瞻望、妄想、幻觉、类偏执狂倾向、认知功能减退、记忆力减退及Korsakoff综合征等，甚至可发展为痴呆。^[1]

四 检查

1.周围血象及骨髓涂片检查

（1）贫血患者，外周血象及骨髓涂片提示巨细胞低色素性贫血，血网织红细胞数减少，黄疸指数增高。

（2）血清维生素B₁₂含量降低，正常值为110～660pmol/L（140～900μg/L）,低于100μg/L考虑诊断维生素B12缺乏症。但目前认为血清维生素B₁₂水平不能准确反应机体是否真正缺乏维生素B₁₂。血清维生素B₁₂随其结合蛋白量的改变而改变，如果存在维生素B₁₂的转运和代谢障碍，影响其依赖酶的活性，使细胞不能充分利用有活性的甲基维生素B₁₂和腺苷维生素B₁₂，仍可导致SCD的发生。故仅凭血清维生素B12水平来衡量维生素B₁₂是否缺乏不可靠。目前我国还不能常规检测细胞内维生素B₁₂水平，因此不能确定血清维生素B12水平升高或正常者是否存在细胞内维生素B₁₂缺乏。

（3）注射维生素B₁₂，100μg/d，10日后出现显著的网织红细胞增多，有助于SCD临床诊断。

（4）血清维生素B₁₂含量正常者可行Schilling试验：口服放射性核素57钴标记维生素B₁₂，测定尿、粪中排泄量，正常人吸收量为62%～82%，尿排出量为7%～10%，可发现患者维生素B₁₂吸收缺陷，粪便放射性核素57钴标记维生素B₁₂排泄量明显增多而尿排泄量明显减少。但由于此试验使用放射性物质以及操作繁琐等原因，目前已较少应用。

（5）血清抗内因子抗体有助诊断。

（6）维生素B₁₂缺乏，导致其代谢过程中的两种物质即HCY和MMA在体内聚集增加。血清中HCY及MMA聚集可反映细胞内维生素B₁₂活性，即功能维生素B₁₂的情况。近年的研究认为全转运谷氨酸素（holoTC）是维生素B₁₂缺乏的最早的参数，holoTC降低加上MMA浓度的增加预示代谢中的维生素B₁₂缺乏，此时可能仍然无临床症状，建议在亚临床时就进行治疗。但目前这些指标临床实效性仍有待验证。^[2]

2.胃液分析

多数患者注射组胺作胃液分析，发现抗组胺性胃酸缺乏，少数患者胃液仍有游离胃酸。

3.脑脊液检查

多正常，少数病例可有轻度蛋白升高。

4.MRI

MRI示脊髓病变部位呈条形点片状病灶，T1WI低信号，T2WI高信号，多数有强化。病变多位于后索，后、侧索同时受累者相对少见，一般无单纯侧索受累。

5.电生理

对SCD患者常规行肌电图、体感诱发电位、运动诱发电位和视觉诱发电位等电生理检测总的异常率较高，可在临床症状出现前或在SCD早期出现，对SCD诊断具有极高的敏感性。

五 诊断

根据中年以后缓慢隐匿起病，亚急性或慢性病程，脊髓后索、锥体束及周围神经合并受损表现，血清维生素B₁₂减少，维生素B₁₂治疗后神经症状改善可确诊。^[3]

六 鉴别诊断

1.铜缺乏性脊髓病

其临床表现可与维生素B₁₂缺乏性亚急性联合变性十分相似。实验室检查主要特点为血清铜、铜蓝蛋白降低，可伴有贫血及粒细胞减少。脊髓MRI颈胸髓后索T2高信号。补铜治疗后症状可能有部分改善，预防性补铜无效。

2.脊髓压迫症

病灶常自脊髓一侧开始，早期多有神经根刺激症状，逐渐出现脊髓半切至横贯性损害症状，表现为截瘫或四肢瘫，平面较确切的传导束性感觉障碍，尿便障碍，以及相应节段的肌萎缩。腰椎穿刺可见椎管梗阻，脑脊液蛋白增高，脊髓造影或脊髓MRI检查可供鉴别。

3.视神经脊髓炎

起病较急，表现为横贯性或播散性脊髓损伤，病灶以下感觉、运动、括约肌障碍，以及视神经改变，一般不伴有对称性周围神经损害，诱发电位、MRI检查及脑脊液检查有助于鉴别。

4.周围神经病

多种原因，特别是营养不良性或合并肿瘤的周围神经病可表现对称性四肢远端感觉及运动障碍，但多不伴贫血及维生素B₁₂缺乏，无脊髓侧索及后索损害体征，症状体征好转与恶化通常与维生素B₁₂治疗无密切关系。

5.脊髓痨

表现后索及后根受损症状，如深感觉消失、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、肌张力明显降低，过电样痛等，但无锥体束征，脑脊液蛋白正常或轻度增高，90%的患者CSF-IgG增高及梅毒血清学检查阳性。^[4]

七 治疗

纠正或治疗导致维生素B₁₂缺乏的原发病因和疾病，如纠正营养不良，改善膳食结构，给予含维生素B族的食物，如粗食、蔬菜和动物肝脏，并应戒酒；治疗肠炎、胃炎等导致吸收障碍的疾病。

1.药物治疗

（1）一经确诊或拟诊本病，应立即给予大剂量维生素B₁₂治疗，否则会发生不可逆性神经损伤，总疗程6个月。维生素B₁₂吸收障碍者需终生用药，合用维生素B₁和维生素B₆等效果更佳；无须加大维生素B₁₂剂量，因并不能加快神经恢复。

（2）贫血患者用铁剂，如硫酸亚铁或10%枸橼酸铁胺溶液，有恶性贫血者，建议叶酸与维生素B₁₂共同使用。不宜单独应用叶酸，否则会导致精神症状加重。

（3）胃液中缺乏游离胃酸的萎缩性胃炎患者，可服用胃蛋白酶合剂或饭前服稀盐酸合剂。减少因胃酸缺乏引起消化道症状，控制腹泻可选用适当抗生素及思密达等。

2.康复治疗

加强瘫痪肢体的功能锻炼，辅以针灸、理疗及康复疗法，促进肢体功能恢复。^[5]

八 预后

早期诊断并及时治疗是改善本病预后的关键，如能在起病3个月内积极治疗，多数可完全恢复；若充分治疗6个月至1年仍有神经功能障碍，则难以恢复。不经治疗神经系统症状会持续加重，甚至可能死亡。

九 预防

疾病的预防主要为针对病因的预防，如改善膳食结构，纠正营养不良，多进食含维生素B族的食物，并应戒酒；尽快治疗胃肠等可导致吸收障碍的疾病。 

参考资料

1.王维治．神经病学[M]：人民卫生出版社，2006：558-560．

2.贾建平．神经病学[M]：人民卫生出版社，2008：326-328．

3.Wolfgang Herrmann, Rima Obeid．Causes and Early Diagnosis of Vitamin B Deficiney：Dtsch Arztebl Int，2008：105: 680-685．

4.hou YH, Li C, Fan DS, et al．Diagnsis and clinical manifestations of subacute combined degeneration of the spinal cord：Neural Regen Res，2007：2: 112-116．

5.Jaiser SR, Winston GP．Copper deficiency myelopathy：Neurol，2010：257: 869-881．