神经内分泌肿瘤_Shen Jing Nei Fen Mi Zhong Liu

一 概述

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。

神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌瘤的发病率的增加更加迅速。

过去20年中国台湾地区神经内分泌肿瘤的发病率也显示出和欧美类似的增长趋势，但中国大陆目前尚缺乏发病率数据。

根据WHO2010年对神经内分泌肿瘤的最新命名规定，以“Neuroendocrine neoplasm（NEN）”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，将其中高分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine tumor（NET，神经内分泌瘤），低分化神经内分泌肿瘤命名为Neuroendocrine carcinoma （NEC，神经内分泌癌）。

二 病因

大部分神经内分泌肿瘤为散发，其确切病因目前尚不清楚。但有一小部分神经内分泌肿瘤的发生与遗传因素有关，涉及一些基因的缺失与突变，例如多发性内分泌腺瘤（mutiple endocrine neoplasia，MEN）、林道综合征（von Hippel-lindau syndrome，VHL syndrome）。

三 临床表现

根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，将神经内分泌瘤分为非功能性（约占80%）和功能性（约占20%）两大类。非功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为非特异性的消化道症状或肿瘤局部占位症状，如进行性吞咽困难、腹痛、腹胀、腹泻、腹部包块、黄疸或黑便等；功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要表现为肿瘤分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等。功能性胃肠胰神经内分泌肿瘤主要以胰腺神经内分泌肿瘤居多，包括胰岛素瘤、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤等。

四 检查

1.肿瘤标志物检查

神经内分泌肿瘤有一种非常重要的肿瘤标志物，叫做嗜铬素A（Chromogranin A，CgA），它是目前最有价值的神经内分泌肿瘤的通用标志物（无论是功能性还是非功能性神经内分泌肿瘤）。通过检测血清或血浆嗜铬素A水平可以提示患者是否罹患神经内分泌肿瘤，或者跟踪患者的治疗反应，甚至评估患者的预后。血清或血浆嗜铬素A检测的诊断敏感性和特异性在60%～95%之间。除了嗜铬素A这种通用肿瘤标志物，功能性神经内分泌肿瘤还可以通过检测其分泌的特殊激素来提示诊断，例如胃泌素瘤可以检测血清胃泌素水平，胰岛素瘤可以检测血清胰岛素水平。

2.影像学检查

各种影像学检查，包括内镜、超声内镜、超声、CT、PET-CT、MRI、生长抑素受体显像（Somatostatin receptor scinigraphy，SRS）等是对神经内分泌肿瘤进行定位诊断的重要手段。

3.病理学检查

神经内分泌肿瘤最终的诊断需要依靠病理学检查。

神经内分泌肿瘤病理诊断要点包括：首先通过对神经内分泌标志物突触素（Synaptophysin，Syn）和嗜铬素A的免疫染色确定肿瘤是否为神经内分泌肿瘤，其次根据肿瘤的增殖活性明确肿瘤的分级。肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估。

按照肿瘤的增殖活性将胃肠胰神经内分泌肿瘤分级为：G1（低级别，核分裂象数1/10高倍视野或Ki～67指数≤2%）、G2（中级别，核分裂象数2～20/10高倍视野或Ki-67指数3%～20%）、G3（高级别，核分裂象数＞20/10高倍视野或Ki-67指数＞20%）。在上述基础上，

胃肠胰神经内分泌肿瘤病理分类如下：

（1）神经内分泌瘤（NET）  是高分化神经内分泌肿瘤，分级为G1和G2。

（2）神经内分泌癌（NEC）  是低分化高度恶性肿瘤，分级为G3。

（3）混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）

是一种特殊类型的神经内分泌癌，形态学上包括腺癌和神经内分泌癌两种成分，两种成分的任何一种至少占30%。

五 诊断

根据相应的临床表现，肿瘤标记物检测，影像学检查及病理学检查进行神经内分泌肿瘤的诊断。完整的诊断内容包括肿瘤部位、分级、分期以及功能状态。

六 治疗

神经内分泌肿瘤的治疗手段包括内镜手术和外科手术治疗、放射介入治疗、放射性核素治疗、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等，选择何种治疗手段，取决于肿瘤的分级、分期、发生部位以及是否具有分泌激素的功能。

对于局限性肿瘤，可以通过根治性手术切除；对于进展期的肿瘤患者，部分也可以通过外科减瘤手术进行姑息治疗；对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移病灶的的局部治疗，包括各种消融、肝动脉栓塞，放射性粒子植入、甚至肝移植；对于转移性神经内分泌肿瘤也可以应用核素标记的生长抑素类似物进行肽受体介导的放射性核素治疗，简称PRRT治疗（Peptide Radio Receptor Therapy， PRRT）。

神经内分泌肿瘤药物治疗包括化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗。药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状，以及控制肿瘤的生长。药物的选择也取决于肿瘤的部位、功能状态、病理分级和肿瘤分期。传统的细胞毒化疗药物对于分化差的G3级神经内分泌癌依然是一线治疗，但分化好的G1、G2级神经内分泌肿瘤对化疗不敏感。生物治疗和靶向治疗是G1、G2级神经内分泌肿瘤的主要药物治疗。目前用于神经内分泌肿瘤生物治疗的药物主要是生长抑素类似物，包括奥曲肽和兰瑞肽；靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。药物的选择总结见下表：

七 预后与随访

神经内分泌肿瘤预后的影响因素包括肿瘤大小、发病部位、分级、分期等。分化差的G3级神经内分泌癌生存期大概在10个月左右。分化好的G1、G2级神经内分泌肿瘤的进展通常比较缓慢，生存期为3年到20年不等。

神经内分泌肿瘤患者的随访与复查需要与医生密切沟通，由医生根据肿瘤大小、部位、分级与分期制定不同的复查与随访方案，常用的随访手段包括血清嗜铬素A检测、CT、MRI和内镜等影像学检查。