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小儿慢性粒细胞白血病_Xiao Er Man Xing Li Xi Bao Bai Xue Bing

概述

儿童慢性粒细胞性白血病(childhood chronicmyeloid leukemia,CCML)是一种少见的儿童获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病,仅占儿童白血病的3%~5%。由于CCML罕见,诊治方法多借鉴成人慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗经验,对其发病、诊断、治疗的儿童特征及预后有待进一步追踪和探讨。成人CML中位发病年龄在45~50岁,男性多于女性,儿童发病少见,性别间无差别,多见于10~14岁,3岁以下极少见。CCML临床及生物学特性与成人CML有显著差别。起病多较急,病程较短,预后较差,症状重,确诊第一年10%进入加速期,约2/3在第2~3年进入加速期。75%~85%的患儿平均4年进入急变期。


病因

CML是一种获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病,儿童患者少见,发病率约占儿童白血病总数的1.9%~5.9%。儿童白血病的病因尚不完全清楚,病毒可能是主要的致病因素之一,同时在物理(电离辐射)、化学(药物和化学毒物)或感染(多次感染增加病毒剂量)等附加因素存在时才能促使发病。目前认为儿童白血病发病率的升高可能与环境因素,如豪华装修、电离辐射、暴露于某些有机溶剂有关。


临床表现

按古典的CCML定义,CCML可分成人型(ACML)和幼年型(JCML)。幼年型CML起病多较急,病程较短,预后较差,症状重,早期即出现贫血、出血、发热、突出的肝脾肿大、淋巴结肿大、皮疹等症状,皮疹在儿童慢粒并不多见。成人型CML主要表现为起病隐匿,病程长,预后较好,症状轻,有轻度贫血、乏力、低热、脾脏肿大等表现。无脾肿大体征的CML少见,以视力下降为首发症状的CML罕见。

按当前的观点,古典的JCML被归入幼年型粒单核细胞白血病(JMML),现在CCML的范畴就是过去的成人型粒单核细胞白血病(ACML)。原来的JCML被归入幼年型粒单核细胞白血病(JMML)。


检查

外周血血象和骨髓象:白细胞数显著升高,初期一般为(20~50)×109/L,多数在(100~300)×109/L。可见各个阶段粒细胞,其中以中性中幼粒及晚幼粒细胞增多尤为突出,原始粒细胞低于3%。在白细胞增多的同时,还可有外周血中血小板计数增加、嗜碱细胞数量增加(可达10%~20%),嗜酸性细胞和单核细胞也可增多。骨髓中粒细胞的分类类同于外周血象,这是CML慢性期的特点,原始细胞一般低于5%。随病情进展,原始粒细胞略增多,加速期可>10%,急变期>20%,血小板可进行性减少。CCML白细胞数与成年人CML有显著差别。患儿白细胞数平均为150×109/L,最高者达500×109/L,明显高于成年人CML[平均(12~174)×109/L,成年人高白细胞者多发生于男性,而儿童白细胞数与性别无关。

典型CCML与成人慢粒相似,比如白细胞计数高,具有不同阶段髓细胞分化的特点,巨核细胞多,嗜酸、嗜碱细胞增多。免疫组化示CD68(++),MPO(+++)。Ph染色体阳性,NAP活性明显减低。不同之处在于,幼年型CML的血小板明显低于成人,骨髓原粒及早幼粒细胞比值明显高于成人CML。在儿童慢粒中,幼年型和成人型CML的血片及骨髓有不同之处:前者的血片白细胞分类中,中性中幼粒、中性晚幼粒及嗜碱性粒细胞比值明显低于后者,而淋巴、单核比值明显高于后者;前者骨髓象的有核红细胞比值明显高于后者,而中性中、晚幼粒及粒红细胞比值明显低于后者;前者全片巨核细胞数明显低于后者。

细胞化学染色正常人的成熟中性粒细胞胞浆中存在着碱性磷酸酶,能使中性粒细胞碱性磷酸酶染色(neutrophilicalkalinephosphatase,NAP)呈现阳性反应。而CML患者骨髓或外周血中出现了大量幼稚阶段的中性粒细胞,这类细胞的碱性磷酸酶活性很低,因此CML患者的NAP阳性率及积分明显减低,甚至为0分。

细胞遗传学检查CCML患者骨髓染色体通过R显带或G显带后,约95%可见到Ph染色体,Ph是CML的特征性异常染色体,因此它是CML诊断的金标准。根据Ph染色体的有无,还可将CML与类白血病反应、骨髓增殖性疾病相鉴别。幼年型CCML患者Ph染色体常为阴性,胎儿血红蛋白增高,82.4%有Flt-3基因表达,而无Flt-3/ITD基因突变。当CML进入加速期或急变期后,20%的患者保持46,t(9;22)核型不变,80%的患者可发生核型演变,即出现额外的染色体异常。最多见的额外染色体异常按出现频率的高低依次为2Ph、+8、i(17q)、+19、+21,它们可单独或联合出现,染色体丢失较少发生。额外的染色体异常通常比临床或血液学急变征象早出现2~4个月,且与预后相关,因此CML病程中定期进行染色体检查有助于早期诊断CML加速期或急变。Ph(-)CML约占CML病例的5%左右,此时需进行分子水平的检测:RT-PCR或荧光原位杂交(fluorescenceinsituhybridization,FISH),结果显示这些患者的bcr/abl融合基因也为阳性。


诊断

慢性期(chronic phase,CP)诊断标准:①低热、乏力、多汗、体重减轻等非特异性表现;②外周血白细胞计数升高,主要为中性、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞,原粒+早幼粒<10%,嗜酸和嗜碱粒细胞增多,有少量有核红细胞;③骨髓增生明显至活跃,粒系为主,原始细胞<10%;④Ph染色体或BCR ABL融合基因阳性;⑤CFU GM培养集落或集簇较正常明显增加。

加速期(accelerated phase,AP)的诊断标准如有以下一项或一项以上即可诊断加速期:①外周血或骨髓中原始细胞占10%~19%;②外周血嗜碱粒细胞≥20%;③与治疗无关的持续性血小板减少(<100×109/L)或治疗无效的持续性血小板增多(>1000×109/L);④进行性脾肿大和白细胞增多,治疗无效;⑤除Ph染色体以外又出现其他染色体异常;⑥CFU CM培养,集簇增加而集落减少;⑦骨髓活检显示胶原纤维增生。这些表现尚未经过大系列临床研究分析,因而尚未明确它们是否为CML加速期的独立诊断标准,但它们常与上列的一项或一项以上特征同时出现。

急变期(blastic phase,BP或blast crisis,BC)的诊断标准:如有以下一项或一项以上即可诊断急变期:①外周血或骨髓中原始细胞(原粒细胞或原淋+幼淋或原单+幼单核细胞)≥20%;②出现髓外浸润;③骨髓活检可见原始细胞成片或聚集成簇。


鉴别诊断

1.类白血病反应

类白血病反应可继发于严重感染、先天性心脏病和转移癌等,这些疾病白细胞增高,但一般不超过50×109/L,中性粒细胞中有中毒颗粒,嗜碱粒细胞缺如,原始和幼稚细胞很少见。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强。细胞遗传学检查正常,无Ph染色体,分子生物学检查BCR/ABL(-)。原发疾病控制后,白细胞数可以恢复正常。

2.Ph+的ALL

ACML急性淋巴细胞变与Ph+的ALL进行鉴别,二者融合蛋白的大小不同,ACML通常是210kD,而Ph ALL为190kD,通过反转录PCR的方法检测融合转录的断裂点也有助于鉴别,对治疗的反应也不同。


并发症

常并发反复感染,其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润,肝、脾、淋巴结增大,脾脏肿大可呈巨脾,腹痛、骨痛。进入加速期常有发热,虚弱,进行性体重下降,逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差,往往在数月内死亡。

可并发黄瘤及湿疹样皮炎,还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。可伴有其他髓外浸润灶,造成血管阻塞并出现相应的临床情况,如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。


治疗

CML的治疗历经了19世纪的砷剂、20世纪初的脾区照射、20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲,直至80年代的重组干扰素,虽然CML CP患者的平均存活期由之前的3~5年延长为4~6年,但仍然非常不乐观。上个世纪末异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stemcellransplantation,allo-HSCT)的开展,使得成人CML及CCML患者的生存率得到了极大的提高。近十年伊马替尼为代表的分子靶向药物广泛应用于CML治疗,具有分子靶向和高效低毒的特点。对于CCML患者,很难象成人CML一样终身应用伊马替尼治疗,不仅其远期疗效尚不明确,且随着应用时间的延长,出现耐药的几率、累计药物毒副作用及巨大的经济负担都将限制伊马替尼在CCML患儿中的应用。异基因骨髓移植仍是CCML获得长期无病生存的首选治疗手段。

2012年,美国血液协会提出了关于CCML的推荐治疗指南:在CP,推荐开始予羟基脲治疗,一旦确诊BCR/ABL阳性,即开始伊马替尼治疗,并一直持续进行,每3个月通过聚合酶链反应(PCR)定量方法监测疾病状态。如果患儿没有达到缓解状态,检测BCR/ABL突变,并换用达沙替尼,并开始配型寻找移植供者。(建议更换为达沙替尼而不是增加伊马替尼剂量)。如果患儿应用达沙替尼后疾病仍进展或复发,则进行清髓性allo-HSCT。进入加速期则建议开始即予达沙替尼,分2次给予,并开始寻找人类白细胞抗原(HLA)相合的同胞及无关供者,一旦达到缓解则开始清髓性allo-HSCT。如果已经进入CML-BC则需要开始抗白血病化疗,并予达沙替尼分2次给予,同时寻找HLA相合的同胞及无关供者,一旦达到缓解则开始清髓性Allo-HSCT。需要每周监测血常规直至达到血液学完全缓解,后可改为每月监测1次。多韦替尼(TKI)的应用常于最初治疗的6个月内易发生骨髓抑制。当中性粒细胞绝对值低于0.75×109/L或血小板低于50×109/L,停用伊马替尼而不是减量。若中性粒细胞减低持续2~4周不能恢复,可应用粒细胞刺激因子。一旦中性粒细胞绝对值大于1×109/L,即重新开始相同剂量的TKI治疗并停用粒细胞刺激因子。

为选择进一步治疗的方法,精确监测疾病反应是必需的。建议每3~6个月监测骨髓细胞遗传学,及每3个月用FISH或PCR定量方法监测外周血BCR-ABL,至MMR后可每6个月监测1次。当发现BCR-ABL转录增高或失去血液学缓解或出现AP或BC改变时需进行突变分析。


预后

目前常用的治疗手段可使CML的中位生存期达5~5.5年,35%~40%的患者可生存7~8年。急变后生存期很短,以月计算。影响慢性期长短的不利因素包括脾左肋下大于15cm,肝右肋下大于6cm,血小板低于150×109/L或大于500×109/L,外周血幼稚细胞大于1%或未完全成熟(核左移)细胞大于20%。年龄小于2岁者生存期长,特别是小于1岁者生存期明显较长。CML急变后预后不良,对治疗常耐药,急变后平均生存期为3个月,急淋变生存期稍长。


预防

1.避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,从事放射线工作的人员,以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护,加强预防措施。避免环境污染,尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感,易受伤害,妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线,否则胎儿的白血病发病率较高。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药,慎用细胞毒药物等,必须有医生指导,切勿长期使用或滥用。

3.加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。