小儿急性淋巴细胞性白血病_Xiao Er Ji Xing Lin Ba Xi Bao Xing Bai Xue Bing
一 概述
小儿急性淋巴细胞性白血病是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T或成熟B淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。急性淋巴细胞性白血病占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。近40年来，特别是20世纪80年代以后，对儿童ALL的基础和临床研究取得了巨大的成就，儿童ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。目前小儿ALL的完全缓解（CR）率可达95%以上，5年以上持续完全缓解（CCR）率可达65%～80%。我国小儿急性白血病的发病率约为1/10万，其中以总性淋巴细胞性白血病占多数。
二 病因
可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因。
1.物理因素
X线、32P治疗、原子弹爆炸等大剂量的高能量电离辐射的人群白血病发生率高。居住环境如果处于高频率的强磁场（＞0.3uT），儿童期的白血病发病率也较其他儿童高。
2.化学因素
化学因素所致的白血病多为AML。与ALL发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒、避孕药、烟草及化学溶剂，但这些因素与ALL发病的确切关系尚不肯定。
3.生物因素
病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实。生物因素主要与急性淋巴细胞白血病相关联。已明确部分反转录病毒感染可导致白血病，主要为C型的RNA肿瘤病毒。其中人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV-1）是第一个被发现的可致人白血病的反转录病毒。它的感染与人T淋巴细胞白血病（ATL）的发生密切相关。在芬兰和新西兰通过对白血病患儿、白血病痊愈患儿及母亲血液中EB病毒和人疱疹病毒6进行检测，结果表明，母亲EB病毒感染的再活化可能与下一代患儿童期ALL（急性淋巴细胞性白血病）有关。
Smith等研究发现孕妇宫内胎儿感染可增加5岁以下儿童患ALL的危险。感染导致ALL危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明EB病毒感染可能与L3型ALL相关，也有ALL发病与HIV感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童ALL高发病率有关。改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低ALL的危险性将起到不可忽视的作用。母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病（AL）的相关性报道不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史（如氯霉素）、季节变化等，它们与儿童白血病的确切相关性尚无定论。
4.遗传因素
基因突变或是缺陷：家族性白血病占白血病的7‰，同卵双生同患白血病的几率较其他人群高3倍，B细胞CLL（慢性淋巴细胞性白血病）呈家族性倾向。
5.其他血液病
如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病，特别是急性非淋巴细胞白血病。
三 临床表现
早期多表现为发热、倦怠、乏力；可有骨、关节疼痛；皮肤黏膜苍白；皮肤出血点、瘀斑、鼻衄也是常见症状；半数患儿有肝、脾、淋巴结肿大等浸润表现。
四 检查
1.血常规
血红蛋白及红细胞计数大多降低，血小板减少，多数有白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞。
2.骨髓穿刺涂片检查
骨髓形态学改变是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞≥20%。组织化学染色检查，有助于确定细胞的生物化学性质，并与其他类型的白血病鉴别。
3.腰穿
ALL常规作脑脊液检查用以确定是否中枢神经系统白血病（CNSL）并进行蛛网膜下腔给药。
4.细胞免疫组化分析
流式细胞仪进行白血病细胞免疫组化分析。
5.染色体检查
①染色体数量改变 常见2n＜45的低二倍体和2n＞50的高超二倍体。②染色体结构改变 4种常见的与预后相关的染色体易位t（12；21）（p13；q22）、t（1；19）（q23；p13）、t（9；22）（q34；q11.2）、t（4；11）（q21；q23）。
6.分子生物学检测
TEL-AMLl（ETV6-RUNXl）融合基因、BCR-ABLl融合基因、E2A-PBXl（TCF3-PBXl）融合基因、MLL基因重排。
微小残留病（minimalresidual disease，MRD）水平采用免疫学和（或）分子生物学技术检测。
7.其他辅助检查
X线超声等影像学检查可见淋巴结肿大、“白血病线”等改变。高尿酸血症常见于白细胞计数增高和诱导化疗期患者，且与肿瘤溶解有关。凝血异常，血清乳酸脱氢酶升高，其增高程度一般高于AML。
五 诊断
1.ALL基本诊断依据
（1）临床症状、体征 有发热、苍白、乏力、出血、骨关节疼痛，有肝、脾、淋巴结肿大等浸润灶表现。
（2）血象改变 血红蛋白及红细胞计数降低，血小板减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或未见原、幼淋巴细胞。
（3）骨髓形态学改变 是确诊本病的主要依据。骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须≥25%才可确诊为ALL。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态改变外，应该做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶氟化钠（NaF）抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与其他类型的白血病鉴别。
2.儿童ALL的分子生物学分型
除了临床及细胞形态学（M）诊断以外，还必须作免疫表型（I）及细胞遗传学（C）检查，即分型诊断，尽可能作分子生物学（M）融合基因检测，即MICM分型。染色体畸变及形成的融合基因代表了白血病细胞的细胞分子遗传学特征，具有重要的预后指导意义。利用分子生物学技术，如PCR（聚合酶链反应）、荧光原位杂交等，确定白血病细胞是否携带特定染色体畸变及其形成的融合基因，即分子生物学分型，是ALL形态学、免疫学一细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型中极为重要的一环，是儿童ALL疗效能否提高的关键因素之一。目前广泛采用WHO（2008）分型就是建立在MICM基础上的，古典的FAB分型目前仅在医疗条件较差场合使用。
3.中枢神经系统白血病（CNSL）的诊断
符合以下任何一项，并排除其他原因引起的中枢神经系统病变时，可诊断CNSL：
（1）在诊断时或治疗过程中以停药后脑脊液中白细胞计数≥5×106/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞；
（2）有颅神经麻痹症状；
（3）有影像学检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变、脊膜病变。判断初诊ALL是否存在CNSL需进行CNS状态分级，这对于CNSL的诊断、预防和治疗具有重要指导意义。根据脑脊液细胞学（包括脑脊液细胞计数及细胞形态学）、临床表现和影像学检查结果，可分为3级。
4.睾丸白血病（TL）的诊断
睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。
5.临床危险度分型
在MICM分型、MRD水平和其他临床生物学特点中，与儿童ALL预后确切相关的危险因素包括：
（1）诊断时年龄＜1岁或≥10岁。
（2）诊断时外周血WBC≥50×109/L。
（3）诊断时已发生CNSL或TL。
（4）免疫表型为T系ALL[成熟B-ALL建议按Ⅳ期B细胞系非霍奇金淋巴瘤方案治疗]。
（5）细胞及分子遗传学特征：染色体数目＜45的低二倍体、t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1、t（4；11）（q21；q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排、t（1；19）（q23；p13）/E2A-PBXl。
（6）泼尼松反应不良。
（7）诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%。
（8）诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞≥5%。
（9）MRD水平：在具备技术条件的中心可以检测MRD：一般认为，诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-4，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3的患儿预后差。
在上述危险因素的基础上进行儿童ALL的临床危险度分型，一般分为3型：
1）LR 不具备上述任何一项危险因素者。
2）IR 具备以下任何1项或多项者：①诊断时年龄≥10岁或＜1岁；②诊断时外周血WBC≥50×109/L；③诊断时已发生CNSL和（或）TL；④免疫表型为T系ALL；⑤t（1；19）（q23；p13）/E2A-PBXl阳性；⑥初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；⑦诱导缓解治疗末（第33天）MRD≥1×10-4，且＜1×10-2。
3）HR 具备以下任何1项或多项者：①t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1阳性；②t（4；11）（q21；q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排阳性；③泼尼松反应不良；④初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15天骨髓原始及幼稚淋巴细胞≥25%；⑤诱导缓解治疗结束（化疗第33天）骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞≥5%；⑥诱导缓解治疗结束（化疗第33天）MRD≥1×10-2，或巩固治疗开始前（第12周）MRD≥1×10-3。
六 治疗
1.治疗原则
近20年来，由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织，减少治疗晚期的后遗症。按不同危险度分型选方案，采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗（为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效，提高长期存活机率及存活质量，建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院，以获得及时的、系统的规范诊治，不做无序的化疗）。
2.ALL化疗
（1）化疗原则 按不同危险度分型治疗，采用早期强化疗、后期弱化疗、分阶段、长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、早期强化治疗、巩固治疗、延迟强化治疗和维持治疗，总疗程2.0～2.5年。
（2）化疗方案组成 ALL治疗方案日趋成熟，治疗策略、原则大致相同，推荐CCLG-ALL2008方案
（3）早期治疗反应的评估 国际先进治疗组的多项研究已证明，早期治疗反应具有重要的预后价值和临床指导意义，有助于识别出那些具有高度复发风险的患儿，以之为依据重新评估危险度，给予相应强度的治疗，大大改善了治疗效果。早期治疗反应包括泼尼松试验反应、诱导缓解治疗中期和结束时（在CCLG-ALL2008方案中为第15天和第33天）的骨髓缓解状态、微小残留病（minimalresidual disease，MRD）水平等。前两项的评估方法简单易行，有经验的血细胞形态学技术人员都可进行。
3.支持治疗及积极防治感染
尽可能清除急、慢性感染灶。对疑似结核病者需用抗结核等保护性治疗。
（1）加强营养，不能进食或进食极少者可用静脉营养；加强口腔、皮肤和肛周的清洁护理；加强保护隔离；预防和避免院内交叉感染。
（2）强烈化疗期间可酌情用成分输血，用少浆红细胞悬液或单采血小板悬液；还可酌情应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF或GM-CSF）等。
（3）建议在诱导缓解治疗后长期服用复方新诺明，每周连用3天，预防卡氏囊虫肺炎，积极预防和治疗细菌、病毒、真菌等感染。
（4）预防高尿酸血症，在诱导化疗期间充分水化及碱化尿液，白细胞水平＞100×109/L时必须同时服用别嘌呤醇200～300mg，连服4～7天。
4.造血干细胞移植
对诱导缓解治疗失败（诱导治疗第33天骨髓未达完全缓解）、t（4；11）（q21；q23）/MLL-AF4阳性、t（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABLl阳性，特别是MRD持续高水平，以及骨髓复发的患者建议进行造血干细胞移植。
5.靶向治疗
在标准化疗方案中配合靶向治疗药物能明显提高化疗疗效，已经应用于小儿急性淋巴细胞白血病：伊马替尼是一种氨酸激酶抑制药，能明显提高儿童Ph+ALL的生存率。硼替佐米是一种合成的高选择性蛋白酶体抑制剂，配合化疗能提高儿童难治性ALL的生存率。
