妊娠合并血栓性疾病_Ren Shen He Bing Xue Shuan Xing Ji Bing

一 概述

血栓性疾病（VTE）主要是指下肢静脉系统血栓，主要为下肢深静脉血栓（DVT），其发生率约为1.3/1000次妊娠，在发达国家中是母亲死亡的首要致死原因。及时诊断静脉血栓十分重要，因为未治疗的DVT有25%血栓脱落嵌顿于肺血管而发展为肺栓塞，未诊断的肺栓塞死亡率为30%。DVT的病死率也很高，表现为慢性腿部疼痛、肿胀、静脉曲张、皮肤色素脱失和溃疡。

二 病因

血栓栓塞性疾病是多种危险因素相互作用的结果。关于血栓形成机制，早在1856年德国病理学家Virehow曾指出：包括高凝状态、静脉淤滞和血管损伤。这三种因素在妊娠中不同程度地存在，导致孕妇成为血栓栓塞性疾病的高危人群，其风险为非孕期的5～6倍。

某些妇女有先天性或后天性血栓形成倾向疾病，是导致血栓形成的重要危险因素之一。遗传性的血栓形成倾向疾病包括Ⅴ因子莱顿（Leiden）突变、前凝血酶G20210A突变、甲基化四氢叶酸还原酶（MTHFR）变异、抗凝血酶缺乏、C蛋白和S蛋白缺陷等。后天性血栓形成倾向疾病（也称获得性易栓症）主要指抗磷脂抗体综合征，可合并或不伴有其他自身免疫性疾病。

三 临床表现

1.浅静脉血栓

浅部血栓性静脉炎，全身反应轻，局部症状较明显，有明显的疼痛与压痛。疼痛于2～4周内减轻或消失。

2.深静脉血栓

孕期和产后均可发生。妊娠期由于右髂动脉压迫左髂静脉的解剖学变化，孕期DVT90%发生于左腿，以股髂静脉为主，也可累及腓肠肌静脉，前者更易发生栓塞。深静脉血栓可能只有轻微的临床表现，与妊娠水肿较难鉴别，典型症状为单侧腿部肿胀和疼痛，双下肢周径相差2厘米以上，部分患者可出现低热、脉率快、白细胞计数轻度升高。

（1）肢体肿胀  静脉血栓形成，引起血流返回障碍。血栓在髂股静脉或股静脉上端时，起病急、疼痛剧烈，典型的累及下肢的血栓静脉炎称股白腿。血栓累及从足到髂股区的深静脉系统，反射性动脉痉挛可造成肢体苍白、发凉和脉搏减弱。这时很可能已有相当数量的凝血块。有小腿肌肉、腘窝、腹股沟内侧等处压痛，Homan征阳性。

（2）疼痛  由于静脉血栓形成后，其管壁及其周围炎症导致血栓形成处周围疼痛，浅静脉血栓形成多以局部炎性疼痛和上行部位压痛为主，深部髂静脉、股静脉血栓形成多以胀痛、大腿内侧痛、压痛为主，小腿部以深部病变处压痛为主。

根据临床表现对多数DVT可作出初步诊断，尤其是妊娠后期和产褥期出现上述症状、体征，应高度怀疑DVT的存在。需要进一步检查获得明确诊断。

四 检查

血栓性浅表静脉炎一般无须特殊实验室检查，深部静脉血栓形成时可做下列检查：

1.血液学检查

（1）内皮素-1检测  内皮素-1（ET-1）是惟一由血管内皮合成和分泌的内皮素，ET-1有强烈的缩血管生物活性和刺激内皮细胞释放t-PA的功能。在人群分布中，老年人ET-1的血浆水平较人群为高，可能是老年人易患血栓形成的因素之一。

（2）凝血酶调节蛋白增高  凝血酶调节蛋白或称血栓调节蛋白（TM），是一种作为凝血酶的受体，存在于内皮细胞表面的单链抗凝糖蛋白。TM与凝血酶在内皮细胞表面结合形成复合物，该复合物特异性地使蛋白C转变为活化蛋白C（APC）。TM是反映内皮细胞受损的敏感特异分子标志物之一。血浆或内皮细胞表面TM增高，表明高凝状态和血栓形成。

（3）血小板检查  包括血小板黏附、聚集性增高，血浆中血小板释放物含量增高，特别是α颗粒中特异蛋白质β血栓球蛋白（β-TG）和血小板第4因子（PF4）增高及血小板α颗粒膜蛋白GMP-140增高，血浆中α血小板致密颗粒的释放物5-羟色胺含量增高，而血小板内浓度下降。

（4）凝血因子活化增高  人体凝血因子促凝性（F∶A）及抗原性（F∶Ag）的水平一般在100%。在血栓性疾病中，F∶A及F∶Ag可明显增高，凝血酶原片段1+2（F1+2）和片段2（F2）水平升高。

（5）血浆抗凝血因子减少  抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、HC-Ⅱ、APC敏感率及CL-抑制剂测定对血栓疾病的诊断，特别是对遗传性、家族性血栓病的诊断有一定的临床意义。

（6）纤溶活性减退   纤维蛋白（原）降解产物（FDP）测定可反应纤溶活性。FDP中D-二聚体增多是交联纤维蛋白降解的标志。纤维蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成，是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的早期标志。血清蛋白副凝固试验阳性表示可溶性纤维蛋白单体复合物含量增高，提示凝血酶和纤溶酶生成增多。此外尚有纤溶酶原活性测定、t-PA及PAI测定等也可作为纤溶观察指标。

（7）血液流变学的改变  血液流变学的改变通常应用血细胞比容（HCT）、全血黏度、全血还原黏度、血浆黏度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原定量、红细胞触变性和黏弹性等指标来反映血栓性疾病患者的血液流变学的变化。血栓栓塞性疾病中，全血或血浆黏度增高，红细胞触变性、黏弹性往往降低。

2.疾病检查

（1）介入检查  ①静脉造影  由于对孕妇有创伤且胎儿受射线照射等缺点，且介入本身又可诱发和加重血栓性静脉炎和血栓形成，所以一般不主张孕期应用。必要时可在产后采用静脉造影明确诊断，主要影像特征为静脉充盈缺损。静脉造影虽然是诊断的金标准，但由于是有创检查，临床上已经被非创伤性检查所取代。②放射性纤维蛋白原测定  静脉内注入125I标记的纤维蛋白原，然后定时在下肢各部位扫描，以测定纤维蛋白原沉着部位及计数。本试验只能测检小腿静脉血栓的形成，当数值增加20%以上，表示该处深静脉有血栓形成。另外，标记的纤维蛋白原必须在血栓形成前给予，反之纤维蛋白原就不再沉积于病变处，本试验就显示阴性。

（2）非介入性检查  包括阻抗容积描记（IPG）、彩色多普勒超声和MRI检查。  ①电阻抗静脉图像法（IPG）  IPG的优点是一种非创性检查方法，对下肢深静脉血栓形成有诊断价值，其敏感性为65%，但对远端小腿DVT的敏感性较差，仅为30%。②多普勒超声血管检查当怀疑有DVT时，彩色多普勒超声检查是较理想的方法，也是目前推荐的用于孕期的一线检查方法。本法检测患处近端DVT敏感性为93%，特异性达99%。③MRI超声诊断可疑或超声检查阴性  但临床高度怀疑时可行MRI检查。从解剖上可以清楚地看到腹股沟韧带上的部位时相扫描，可诊断有无盆腔静脉血流。此外可扫描矢状及冠状平面。

五 诊断

根据临床表现对多数深部静脉血栓（DVT）可作出初步诊断，尤其是妊娠后期和产褥期出现上述症状，体征，应高度怀疑DVT的存在，必要时可通过辅助检查获得诊断。

须与急性小腿肌炎，小腿蜂窝织炎，急性动脉阻塞和淋巴水肿等疾病相鉴别。

六 治疗

静脉血栓一旦确诊，就应根据其种类及病情采取积极治疗，以防止血栓继续发展和脱落而造成肺栓塞。

1.一般治疗

在静脉血栓形成的起病3～4天之内至血栓机化以后即发病7天以上，应做以下处理。

（1）绝对卧床休息1周，对发病7天以后患者也应卧床休息1周，但不应长期卧床，以防新的血栓形成。

（2）抬高患肢，有利于静脉回流和消肿。

（3）患肢可使用弹力绷带，促进静脉回流，一直用到血栓彻底吸收为止。

（4）用硫酸镁（50%）液加温到50℃左右湿敷。硫酸镁有解痉止痛和消肿作用，纱布干了即换，1天反复多次。

（5）镇静止痛，可用阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬（芬必得）一类口服。

（6）抗感染治疗，使用抗生素治疗或预防感染。

2.抗凝血治疗

当临床诊断为DVT时，应进行抗凝治疗。可选择低分子肝素或整分子肝素，产后可使用华法令。

妊娠期使用肝素是安全的，因其不通过胎盘，且不在乳汁中分泌。肝素治疗期间还需要监测APTT（部分活化凝血活酶时间），使其控制在1.5～2.5倍对照值之间。

低分子肝素具有与肝素相近甚至更好的疗效，且安全性好。低分子肝素在妊娠期使用的安全性也得到了证实，且易于监测，因此已成为治疗和预防的首选用药。低分子肝素的疗效至少与整分子肝素相同，且副作用较肝素小。

双香豆素类抗凝剂：华法林半衰期长达32小时，12小时开始起作用，可通过胎盘增加流产和死产的风险。早孕期使用还可导致胎儿鼻骨发育不良或斑点骨骺的风险。因此妊娠期应避免使用华法林，但产后可以使用且不影响母乳喂养。

抗凝治疗时间一般要持续6个月,分娩后可改为华法林治疗。

3.临产时处理

抗凝治疗在临产后需停止使用，当APTT正常（使用肝素者）或低分子肝素已停止12～24小时，则可采用区域麻醉，剖宫产时的出血没有明显增加。可使用鱼精蛋白来中和肝素。若产妇一般生命体征平稳，4～6小时以后又可以重新开始抗凝治疗。

4.抗血小板药

（1）阿司匹林抑制前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）  可每天小剂量使用。

（2）复方丹参片  也有抗血小板凝集作用。

5.降低血液黏度

常用的为右旋糖酐，静滴。

6.血栓溶解治疗

栓溶药物最好在血栓形成1～3天内使用，首次剂量要大。药物以链激酶和尿激酶为常用。

（1）链激酶（SK）  是一种非蛋白酶纤溶酶原活化素，可使血栓表面和内部溶解。

（2）尿激酶（UK）  是一个丝氨酸蛋白酶，当血中不存在a2-抗溶酶时，它对纤维蛋白有强大的水解作用。

7.手术治疗

对血栓性静脉炎，经药物治疗不见效，可切除病变血管，同时近端静脉结扎。对深层静脉血栓，如髂股静脉血栓，在发病2天以内或经溶栓治疗不见效，伴有血流梗阻明显者可行手术取栓术，必要时行高位静脉结扎术，以防血栓脱落，造成致命的肺栓塞。