外阴上皮内瘤变_Wai Yin Shang Pi Nei Liu Bian
一 概述
外阴上皮内瘤变（VIN）是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变。年轻患者的VIN常自然消退，但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。外阴上皮内瘤变（VIN）分为1级（轻度不典型增生）：上皮过度增生和异型细胞的改变，局限于上皮的下1/3。2级（中度不典型增生）：上皮层上述变化发生于上皮的下2/3。3级（重度不典型增生或原位癌）：上皮层的变化超过2/3。原位癌的不典型增生累及整个上皮层，但未穿透基底膜。
二 病因
1.与HPV（人类乳头瘤病毒）感染有关
在VIN浅层细胞，尤其在VIN1和VIN2中，常可见到由HPV感染所致的征象，分子生物学技术证明80%VIN与16型HPV有关。
2.与免疫缺陷有关
罹患人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、慢性淋巴细胞白血病和长期服用免疫抑制剂（甾体激素和组织移植抑制剂）者VIN发生率明显增高。
3.与外阴营养不良有关
外阴上皮内瘤样病变在硬化性萎缩性苔藓患者中较增生性营养不良更多见。
4.与性行为和烟草有关
吸烟常常与VIN Ⅲ级的危险性增加有关，同样还发现性伴侣数量的增加与VIN Ⅲ级的发生有关。HPV感染为性传播疾病，在年轻的VIN患者中常有HPV感染，并与性生活史（包括性伴侣数目，第1次性生活年龄）有关。
5.与宫颈病变关系
由于有相同的危险因素，VIN与宫颈病变相联系，大约15%的VIN患者存在宫颈病变。
6.与外阴癌的关系
外阴上皮内瘤变I级与外阴癌的关系尚未肯定。但一些流行病学资料提示，高级别的VIN和外阴癌的联系是存在的。
三 临床表现
1.症状
（1）最常见症状为外阴瘙痒不适和烧灼感。以大小阴唇较常见，阴蒂次之，尿道口及其周围较少见。
（2）约17%的病人主诉发现外阴结节。
（3）20%～48%的患者无症状。
2.体征
查体时可发现有90%的患者外阴局部皮肤出现丘疹或斑点，颜色可为灰色、红色、褐色、棕色或白色。病灶也可表现为表皮增生，可出现皮肤增厚、斑块、乳头或小的赘疣，呈灰白色、黑色素沉着或暗红色，表面干燥、脱屑，边界不清楚。病灶可为单个，但更常多发，并可相互融合。这些病变可发生于外阴的任何部位，最常见的部位是右侧大、小阴唇的底部8点处。
单发性VIN主要位于舟状窝和小阴唇附近黏膜，偶见于会阴体后部或阴蒂周围，绝少发生于有毛发生长部位和阴蒂腺体，而多发性VIN则可侵犯阴蒂包皮、小阴唇、舟状窝和会阴体。约1/3病例有大阴唇和会阴体后部的浸润，当会阴体后部浸润时则常常累及肛门和臀内侧沟。肛管黏膜也常受累，即不典型增生病变可向上发展而延伸至肛管鳞柱交界处。阴蒂腺体极少受累，而尿道浸润则为罕见。
约50%的患者伴有其他部位的上皮内瘤变，30%外阴上皮内瘤变患者同时合并有宫颈上皮内瘤变（CIN），4%合并阴道瘤变，3%同时合并有宫颈和阴道瘤变，这些在免疫抑制及肛门生殖道综合征患者中表现得更为明显。
四 检查
对高出皮肤表面的白色的不规则病变应高度怀疑VIN。因为VIN常为多个病灶，且容易合并其他部位的上皮内瘤变，因此，治疗前应对整个外阴部进行认真检查，同时检查阴道，宫颈和会阴体后部。内容包括：
1.细胞学检查
虽然细胞学检查不能取代活检，但是在反复、持续HPV感染患者中，由于常存在持续、微弱的醋白上皮，因此做此项检查可减少重复活检的次数。若细胞学检查表现为不典型性，则应行活检术。
2.阴道镜
阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN原发病灶周围约有80%存在VIN病变，主要发生于年轻患者；而在>40岁以上的妇女，在原发灶周围约35%存在VIN病变。因此对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。
3.活检及组织病理学检查
对可疑部位的病灶进行活检，并将所取得的组织送病理学检查，是最终确诊VIN的金标准。
五 诊断
外阴上皮内瘤变的诊断需依据症状、体征而做出，组织病理学检查是确诊和与其他疾病鉴别诊断的标准。对可疑病变部位应行多点取样活检，可明确上皮下扩散的深度，以指导手术的深度。若采用激光等无标本的治疗手段，明确诊断排除浸润则尤为重要。
六 鉴别诊断
由于很多外阴疾患均可引起非典型增生，如外阴湿疣、外阴白色病变、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等，除需与这些疾病鉴别外，还需注意这些外阴疾病与上皮内肿瘤并存的可能性。
1.外阴萎缩性硬化性苔藓
多发生于41～60岁妇女，皮损呈象牙白色丘疹，融合成各种大小与形状的斑块，皮损周围呈紫色，境界清楚而有光泽，触诊较硬，外阴皮肤呈白、干、硬、粗糙。
2.外阴增生型营养不良
多发生于40岁以上妇女，常先在女阴阴道黏膜、小阴唇内外侧、阴蒂，继而延及大阴唇内侧显示灰白色斑块，表面角化、粗糙，伴有浸润肥厚，常具有瘙痒感。
3.外阴汗管瘤
是一种痣样肿瘤，有相当一部分患者有家族史，多见于青春期和中年妇女，与内分泌有关，可单独位于外阴，亦可同时在面部上下眼睑等部位，为似蜡样光泽的扁平丘疹，颜色近乎皮色。
4.尖锐湿疣
年轻人多见，大多为16～25岁性活跃者，好发于大小阴唇、阴蒂、阴道和宫颈。HPV6、11型阳性。
5.Paget病
好发于绝经后妇女，肉眼见病灶呈边界清楚的红色湿疹样斑块，红色病变部位可形成白色痂皮，揭除痂皮后露出鲜红色细颗粒的糜烂面。
6.浅表扩展性黑色素瘤
常见于背及小腿，皮损轻微隆起，可有黄褐色、棕黑、粉红、蓝灰色多种色泽变化。
7.外阴早期癌
常表现为结节性肿物或略有疼痛，外阴瘙痒是最常见症状。
七 治疗
外阴上皮内瘤样病变治疗的首要原则是正确的诊断并排除浸润癌；第二个原则是精确地确定VIN病变范围；第三个原则是必须明确VIN为癌前病变，一经诊断则不应无限期的随访观察，以免延误治疗。目前用于VIN的治疗包括药物、手术切除、电切和激光疗法等。
1.药物治疗
5%氟尿嘧啶软膏涂于外阴病灶，1次/天。治疗效果因人而异，一般认为失败率达50%。近来报道可能有效的药物还有5%咪喹莫特软膏、干扰素、维A酸等。药物治疗的优点在于有效保持了外阴结构的完整性及其功能。
2.手术治疗
对药物治疗失败、病灶较广泛或复发的外阴上皮内肿瘤，可考虑手术切除。术式包括：病灶局部切除、局部广泛切除、单纯外阴切除和外阴皮肤剥除加薄层植皮术。提高手术的成功率在于病灶边缘距手术切缘应有足够的距离。一般要求切除1厘米以上的正常皮肤。
3.激光治疗
疗效较好，尤其适用于累及小阴唇的病灶，约有1/3的局部复发率。因激光不能提供组织标本以排除浸润癌，治疗前应排除外阴癌以免误治。激光的优点是组织损伤小，并可施行多部位治疗。但应避免滥用。
4.光化学疗法（PDT）
将10%ALA凝胶涂于VIN表面，2～4小时后予635nm波长、80～125J/cm2的激光来进行治疗，治疗后局部不留瘢痕而且愈合时间短，能保持外阴外观，但在HPV阳性、HLA-I缺失及CD4（辅助性T细胞）、CD68（巨噬细胞）增多的患者中疗效降低。
5.其他
环状电切术（LEEP）及超声吸切术（CUSA）等不仅能切除病灶，且能很好地止血并保留标本。
6.期待疗法
即使在VIN2/3年轻患者中，VIN也有自愈倾向，因此治疗时必须将其自然消退的可能性列入计划。对35岁不伴有非整倍体VIN的患者，临床和组织活检排除浸润癌后可施行观察随访即期待疗法，尤其是近期妊娠和近期接受治疗量甾体激素治疗的患者。有些学者推荐观察6个月至2年。
八 预后
VIN为癌前病变，有可自然消退的可能性，且其发展较宫颈上皮内瘤变更为缓慢，可进行随访观察、期待疗法，但治疗不应无限期的延长。正规治疗效果好，多数可阻断向浸润癌的发展。
九 预防
早期发现、早期处理。
