小儿人类疱疹病毒感染_Xiao Er Ren Lei Pao Zhen Bing Du

一 概述

人类疱疹病毒（human herpes virus，HHV）6、7、8型是近十年发现的疱疹病毒，临床致病范围广。HHV-6，7型是引起幼儿急疹和高热惊厥的重要病因，HHV-8型是卡波济肉瘤的致病因子，并与艾滋病相关性淋巴系统肿瘤的发生直接相关，HHV-6、7、8型是严重威胁人类健康的新病毒。

二 病因

1.HHV-6（Human herpes virus-6）

美国Salahuddin从淋巴增生性疾病患者外周血单核细胞（PBMCs）中分离出一种新病毒。

2.HHV-7（Human herpes virus-7）

Frenkel1990 年首次从一健康成人外周血T淋巴细胞中分离出HHV-7。此后又从一患慢性疲劳综合征患者体内分离出该病毒。病毒颗粒直径约为200nm。HHV-7有囊膜。与HHV-6，CMV同属于β-疱疹病毒科。基因研究显示HHV-7与HHV-6和HCMV的DNA同源性较高。HHV-7可在脐带血单核细胞和正常人外周血淋巴细胞中培养，方法类似HHV-6。此病毒也常存在于健康成人的唾液中。

3.HHV-8（Human herpes virus-8）

Chang等于1994年用PCR方法从合并卡波济肉瘤（KS）艾滋病患者的肉瘤组织中发现HHV-8。当时将这种与某些疱疹病毒具有很高同源性的病毒命名为KS相关疱疹病毒（KSHV），后更名为HHV-8。

三 临床表现

1.HHV-6感染引起的疾病

HHV- 6原发感染后，其核酸可长期潜伏于体内。HHV-6的核酸主要潜伏在外周血单核细胞、唾液腺、肾及支气管的腺体内。在一定条件下，HHV-6可被激活，引起再感染。HHV-6激活机制尚不清楚，研究显示体内存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒感染时，可激活HHV-6。

（1）幼儿急疹（ES）  幼儿急疹是婴幼儿常见的一种以高热、皮疹为特点的疾病，多发生于春秋季。典型临床表现是：①发热1～5天，体温多达39℃或更高。②热退后出疹，皮疹为红色斑丘疹，分布于面部及躯干，可持续3～4天。部分患儿软腭可出现特征性红斑。③其他症状：包括眼睑水肿、前囟隆起、咳嗽、腹泻、惊厥等。

（2）高热惊厥及神经系统并发症  儿童原发或再激活HHV-6感染后只有40%表现为ES，60%并不出现典型ES症状，而只以发热为临床表现。对以发热为表现的急诊患儿的病因学检查发现，39.6%是由HHV-6感染引起。

（3）非嗜异性传染性单核细胞增多症  传染性单核细胞增多症（IM）是由EB病毒（EBV）原发感染引起的自限性淋巴细胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM，病患年龄与典型EBV IM相似。发热，病程较EBV性IM长，部分患者可超过30天。有咽峡炎，扁桃体充血、肿大、覆盖假膜。肝脾肿大。腹膜后淋巴结肿大。视力模糊。

（4）Kikuchi-Fujimoto（KF）病   本病是首先由日本人发现的一种坏死性淋巴结炎性疾病。目前在美国、欧洲及亚洲一些地区均有报道。好发年龄为10～60岁，尤以10～40岁多见。临床表现以快速进展的颈部淋巴结疼痛或无痛性肿大为其典型症状，伴咽痛、畏寒、肌痛等症状。除颈部淋巴结肿大外，锁骨上、腋下、臂淋巴结也可受累，肝脾肿大少见。病理改变以副皮质区的扩大及淋巴滤泡活化为其特点，副皮质区也可消失，扩大及消失的改变可在同一淋巴结内见到。局灶性坏死也是其特点，但并不是其固有特点。

（5）器官移植后感染   接受心、肾、肝、骨髓移植的一些病例在移植后一段时间HHV-6 IgG抗体可以出现明显增高。另外研究者曾从移植病例的移植器官、淋巴细胞、巨噬/单核细胞、骨髓、肺组织分离出HHV-6病毒。已经证实，移植后发生的HHV-6感染，其中50%以上为感染再激活。再激活时间在骨髓移植病例平均为移植后80天，范围39～102天。HHV-6再激活时，临床上可出现发热及白细胞减少。骨髓移植后，HHV-6再激活可引发间质性肺炎和脑炎。移植后HHV-6感染的再激活可引发对移植器官的排斥。

2.HHV-7感染引起的疾病

虽然流行病学研究证实，HHV-7感染普遍存在，但到目前为止，幼儿急疹是唯一明确的与HHV-7感染存在因果关系的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病范围尚在研究之中。

（1）幼儿急疹（ES）  最近的研究证实，HHV-7感染是引起幼儿急疹的另一病原，可占幼儿急疹病因的10%。由HHV-7感染引起的ES，约30%有既往ES发作史，2次发作间隔几个月不等。病因学检查可测到HHV-7 IgM抗体，HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗体恢复期有≥4倍增高，从部分病人可分离到HHV-7。

（2）高热惊厥与神经系统并发症  当病患出现与幼儿急疹相关的神经系统症状时，除考虑HHV-6感染外，还应考虑HHV-7感染的可能性。

（3）其他疾病  除上述疾病外，婴儿肝炎综合征、单核细胞增多症样疾病、慢性疲劳综合征和移植后感染的也可能与HHV-7感染有关，但仅见个例报道。

3.HHV-8感染引起的疾病

（1）卡波济肉瘤（Kaposis sarcoma，KS）  KS是内皮细胞增生性恶性肿瘤，组织病理学上可出现新生血管等独特表现。病变可累及皮肤、淋巴结、内脏等。KS可分为4种类型：①Ⅰ型  典型散发性KS，又称特发型皮肤多形性色素沉着性肉瘤，以老年男性多见，好发人群为意大利裔及东欧犹太人种。②Ⅱ型  非洲型KS，流行于非洲中部，以儿童和年轻男性为主，多累及内脏淋巴系统及淋巴结，预后差。③Ⅲ型  医源性或移植后KS，其发生与移植后长期使用免疫抑制剂有关，临床表现与Ⅱ型接近，发生率不高。④Ⅳ型  流行性或AIDS相关性KS，40%的艾滋病患者可合并KS，其中95%是同性恋或异性恋。

（2）淋巴系统疾病  ①以体腔为主的淋巴瘤（BCBL） BCBL是1989年后发现的一种发生于艾滋病病人体腔内的淋巴细胞癌，并无固体瘤组织。免疫正常者也可患BCBL，但很少见。BCBL的诊断需考虑流行病学、病理学、基因以及临床等各方面情况。该病预后差，生存时间为2～6个月。②多发性Castleman病（MCD）  MCD又称多发性血管滤泡性淋巴增生性疾病，是非典型性多克隆淋巴增生，累及多个淋巴器官，表现为严重的多系统受累。MCD与KS疾病关系密切，特别是在艾滋病患者，KS与MCD的关系更密切。在艾滋病相关性MCD患者HHV-8感染的发生率可达100%，这些患者可以合并或不合并KS,在免疫正常的MCD患者，HHV-8的检出率达40%。这些结果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。

（3）皮肤疾患  有研究者从增生性和非增生性皮肤疾病的病变组织内检出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮细胞癌（SCC）、紫外线角化症（AK）、Bowen病（BD）、Paget病（PD）等，后者包括：慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮脓疱等。从BD和SCC的HHV-8检出率分别为71.4%和50%，AK为33.3%，PD为16.7%，而非增生性皮肤疾患的总检出率为16.7%。这些结果表明，HHV-8感染与部分增生性及非增生性皮肤疾病有关。

四 检查

1.病毒分离

病毒分离是HHV-6、7、8型感染的确诊方法。由于病毒分离培养费时，不适于早期诊断。

2.病毒抗原的检测

病毒抗原检测适于早期诊断，但病毒血症维持时间短，很难做到及时采取标本。目前广泛采用免疫组化方法检测细胞和组织内病毒抗原。抗原阳性结果可作为确诊的依据。

3.病毒抗体的测定

采用ELISA方法和间接免疫荧光方法测定HHV-6、7、8型IgG、IgM抗体，是目前最常用和最简便的方法。IgM抗体阳性，高滴度IgG以及恢复期 IgG抗体4倍增高等均可说明HHV-6、7、8感染的存在。

4.病毒核酸检测

采用核酸杂交方法及PCR方法可以检测HHV-6、7、8的DNA。由于HHV-6、7、8均存在潜伏感染，因此有时检测出病毒的DNA，并不能确定处于潜伏状态或激活状态。可用定量、半定量PCR来测定DNA的量，来明确是否存在活动性感染。高浓度的病毒DNA提示活动性感染的存在。

5.血象检查

ES患者的白细胞计数明显减少，淋巴细胞增高，最高可达90%以上，淋巴细胞包括非典型性淋巴细胞。

6.影像学检查

X线胸片、心电图和B超为常规检查，必要时做脑CT等检查。

五 诊断

对HHV-6、7、8感染的诊断，应结合临床表现及多项病因学检查结果进行综合判断。根据临床表现特点和实验室检查，除外细菌等其他感染性疾病即可确诊。

六 治疗

1.HHV-6感染

原发性HHV-6感染一般不需特殊治疗，但如果感染严重、危及生命，如发生暴发型肝炎、移植相关性疾病（间质性肺炎、骨髓抑制）、坏死性Kikuchi-Fujimoto病、慢性疲劳综合征伴危及生命表现、艾滋病患者感染HHV-6后病情加剧、中枢神经系统感染症状严重，则均应考虑使用抗病毒疗法。

更昔洛韦和膦甲酸钠对HHV-6感染具有疗效，特别对HHV-6 B型感染效果较好；齐多夫定、阿昔洛韦则无效。有研究表明，静脉用免疫球蛋白（IVIg）治疗HHV-6感染相关的慢性疲劳综合征和多发性淋巴细胞增生取得良好疗效。

2.HHV-7感染

有报道西多福韦和膦甲酸钠对HHV7感染有效。

3.HHV-8感染

更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸钠对HHV-8有抑制作用，需要进一步研究。卡波西肉瘤的治疗方法还包括冷冻疗法、光疗、化疗、放疗及外科手术。