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进行性肌营养不良_Jin Xing Xing Ji Ying Yang Bu Liang Zheng

概述

进行性肌营养不良是一组由遗传因素所致的原发性骨骼肌疾病,其临床主要表现为缓慢进行的肌肉萎缩、肌无力及不同程度的运动障碍。本病可由多种遗传方式引起,其临床表现各具有不同的特点,因而形成许多类型。


病因

数十年来的病因研究相继提出了血管性、神经性、肌纤维再生错乱和细胞膜缺陷等学说。但大量的研究证据表明,细胞膜缺陷对本病的发生有重要作用,三分之一新生男婴患儿是由于基因突变所引起。


临床表现

1.假性肥大型肌营养不良

(1)Duchenne型(DMD)  是肌营养不良中发病率最高、病情最为严重的一型,常早年致残并导致死亡,故称为“严重型”。几乎所有患者均为男孩,女孩患病极为罕见。患者多在3岁之后发病,可见患儿动作笨拙,跑、跳等均不及同龄小孩,因骨盆带及股四头肌无力,致使行走缓慢,易跌倒,登楼上坡困难,下蹲或跌倒后起立费劲。站立时腰椎过度前凸;步行时挺腹和骨盆摆动呈“鸭步”样步态;仰卧起立时,必须先翻身与俯卧,以双手撑地再扶撑于双膝上,然后慢慢起立,称Gower征。随病情发展累及肩带及上臂肌时,则双臂上举无力,呈翼状肩胛,萎缩无力的肌肉呈进行性加重,并可波及肋间肌。假性肌肥大最常见于双侧腓肠肌,因肌纤维被结缔组织和脂肪所取代,变得肥大而坚硬。假性肌肥大也可见于三角肌、股四头肌等其他部位的肌肉,肌腱反射减弱或消失。随肌萎缩无力的加重及关节活动的减少,可出现肌腱挛缩及关节强硬、畸形,大约在12岁左右便不能站立和行走。不少患儿伴心肌病变,心电图多有异常。部分患儿智力低下。大约在20岁,患者多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等死亡。

(2)Becker型(BMD)  与DMD相似,区别要点主要在于病程长,发展相对缓慢,有一段正常的生活期,故称之为“良性型”。本型一般在5~20岁发病,大约在出现症状后20余年才不能行走,四肢近端肌肉萎缩无力,尤以下肢明显,腓肠肌肥大常为早期征象,心肌受损及关节挛缩畸形较少见,智力一般正常,大多可存活至40~50岁。

2.Emery-Dreifuss肌营养不良

是一种少见的良性X连锁隐性遗传病,多于2~10岁发病,初期常表现上肢近端及肩胛带肌无力,数年后逐渐累及骨盆带及下肢远端肌群,一般以胫骨前肌和腓骨肌无力和萎缩最为明显,少数可伴有面肌轻度无力。本型常在早期出现颈、肘、膝、踝关节挛缩,几乎所有患者均伴有不同程度的心脏损害。

3.面肩肱型肌营养不良

为常染色体显性遗传病,男女均可罹患,发病年龄差异很大,一般为5~20岁。病变主要侵犯面肌、肩胛带及上臂肌群。面肌受累时表现为面部表情淡漠、闭眼、示齿力弱,不能蹙眉、皱额、鼓气、吹哨等。由于常合并口轮匝肌的假性肥大,以致上下嘴唇增厚而微噘,同时病变会延及双侧肩胛带及臂肌群,常为不对称性,以致患者双臂不能上举,外展不能过头,出现梳头、洗脸、穿衣等困难。由于肩胛带肌无力、萎缩,表现为明显的翼状肩,有的表现为游离肩或衣架样肩胛。可见三角肌、腓肠肌假性肥大,心肌受累罕见,晚期才累及骨盆带肌群,病情进展缓慢,一般预后较好。

4.肢带型肌营养不良

(1)LGMD1A型  多在青壮年期间发病。初期表现为四肢近端无力,逐渐累及肢体远端,后期见有踝关节挛缩,病情进展缓慢,最终失去行走能力。血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高,肌电图(EMG)呈肌源性损害。

(2)LGMD2A  临床严重程度不一,大部分表现较轻,发病年龄4~15岁。主要表现为双下肢近端无力,呈对称性,后累及肩胛带肌群,多于30岁左右丧失行走能力。有些患者可有腓肠肌假性肥大,但程度较轻,后期可有小腿肌挛缩、脊柱强直、血清CPK水平明显升高。

(3)LGMD2C(重型儿童常染色体隐性遗传性肌营养不良,SCARMD)  病情严重,部分病例有类似DMD的病程,其他多介于DMD和BMD之间,发病年龄为3~12岁。首先侵犯骨盆带肌,以后波及胸部、颈部肌,还伴有心肌受累,一般不影响智力,多有腓肠肌假性肥大,常于10~13岁丧失行走能力,30~40岁出现呼吸衰竭,血清CPK水平明显升高。

5.眼咽型肌营养不良

属常染色体显性遗传性肌病,多在40岁左右起病。首先出现对称性眼外肌无力和(或)眼睑下垂,后逐渐表现吞咽、构音困难,进展十分缓慢。少数患者以吞咽障碍作为首发症状,有些患者伴有轻度的面肌、咬肌、颞肌以及肢带肌等的无力和萎缩。

6.远端型肌营养不良

目前已将该型肌营养不良分为4个亚型,即常染色体显性遗传Ⅰ型、Ⅱ型及常染色体隐性遗传Ⅰ型、Ⅱ型。该类肌病的共同特点是,肌无力主要表现在四肢的远端,以伸肌的无力和萎缩最明显;无感觉障碍及自主神经损害的表现;肌电图为肌源性损害,其中有些类型的病理学检查与遗传性包涵体肌病相似。

7.强直性肌营养不良

本病为常染色体隐性遗传。本病的病理特点与其他类型的肌营养不良不同,肌纤维坏死和再生少见,而主要改变为肌纤维周边大量的肌浆块形成,内核肌纤维明显增多,纵切面可见核链形成。此外还可有选择性Ⅰ型纤维萎缩。

强直型肌营养不良为多系统损害疾病,除肌萎缩、肌无力和肌强直外,还有内分泌系统损害,如阳痿、脱发、睾丸萎缩、乳房肿大和卵巢功能下降;心脏损害,如心律失常、房室传导阻滞;神经精神损害,如精神发育迟滞、遗忘、多疑;眼部损害,如晶体浑浊和白内障,有些患者还伴有运动感觉性周围神经病。


检查

1.实验室检查

(1)血生化检查  血清肌酸磷酸激酶增高是重要而敏感的指标,以假性肥大型升高最明显,肢带型次之,面肩肱型轻度升高或正常。在假性肥大型的早期CPK增高最为显著,晚期活性下降。此外,血清肌红蛋白、丙酮酸激酶及乳酸脱氢酶也是较敏感的指标。丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶也常升高。

(2)尿肌酸测定  24小时尿液肌酸排出量增高。

2.其他检查

(1)肌电图  松弛时可出现自发电位,轻收缩时运动单位电位的平均时限缩短,平均波。

(2)骨骼肌CT或MRI检查  通过多部位骨骼肌的CT或MRI影像检查可了解骨骼肌损害的分布范围和严重程度,有助于早期诊断和提供肌肉活检的优选部位。

(3)肌活检  ①形态学:光镜和电镜下显示骨骼肌的病理改变见前所述。②骨骼肌基因产物——蛋白的测定。

(4)心功能检查  90%DMD患者伴有心脏损害,一般心电图检查多可出现窦性心动过速,异常R波,V1导联S波变浅,深的Q波,P-R间期缩短,以及束支传导阻滞等异常。Emery-Dreifuss肌营养不良在心功能检查方面常有心肌损害、心律失常和心脏传导障碍等异常表现,而在其他类型心脏受累均较少见。

(5)基因检测  采取患者外周血,运用分子生物学技术,对致病基因进行直接检测或间接进行连锁分析,从DNA水平上进行诊断。如在Duchenne肌营养不良中检测外显子的缺失或其他类型的基因缺陷。另外有针对性的二代测序也对确定诊断及产前诊断有重要意义。


诊断

根据临床症状和体征,参考家族遗传史,再加血清酶、肌电图和肌活检的阳性发现常可确诊。


治疗

本病目前尚无特效的治疗方法,只能采取对症疗法及一般支持疗法,包括应用维生素E、肌苷、加兰他敏、三磷腺苷、苯丙酸诺龙以及中药等。适当的功能锻炼,进行各关节充分被动运动,针灸、推拿、按摩等均可延缓更严重的肌无力、肌萎缩和关节挛缩的发生。

积极预防和治疗呼吸道感染,对延长患者的存活时间是有价值的。干细胞是一种能分化为多种组织细胞的始祖细胞,有报道,静脉注射正常造血干细胞可使mdx大鼠造血功能重建,并部分恢复受累肌细胞Dys的表达。因而干细胞移植在近年来也成为DMD治疗研究的又一热点。