Rasmussen综合征_R a s m u s s e n Zong He Zheng
一 概述
Rasmussen脑炎（综合征）(Rasmussenencephalitis，RE)，是一种散发的起病于儿童期的病因未明的疾病，早期多表现为部分性癫痫或癫痫持续状态，其影像学表现为进行性一侧半球萎缩及T2和(或)FLAIR异常信号。药物治疗无明显效果，疾病发展到晚期将导致病儿偏瘫及智能障碍。抗癫痫药物疗效差，激素冲击治疗或免疫球蛋白治疗部分病人可起到短时的缓解作用。癫痫不断的发作及偏瘫等严重影响儿童的正常发育、教育和成年后的工作。患侧的大脑半球切除是唯一有效的控制癫痫的方法。
二 病因
RE是是一种散发的少见病，当前没有关于RE为什么及如何起始的最后证据。据目前研究表明，RE的发生可能与以下原因相关。
1.病毒感染
RE是一种少见的散发于儿童的疾病。1958年，Rasmussen基于脑组织标本的的病理学表现：淋巴细胞浸润及小胶质细胞结节提出病毒感染导致免疫反应发病机制的观点。RE与前苏联春夏脑炎的病理学表现相似，而该疾病由病毒引起，进一步支持这种病毒学假说。之后一系列研究在癫痫的组织标本中应用PCR等技术发现巨细胞病毒、单纯疱疹病毒阳性反应。但这是非特异性的，在其他非脑炎患者(如皮质发育不良、神经节细胞瘤、脑软化)的部分病例也有表达，至目前为止，但未有研究并未有明确的由组织标本中分离培养出病毒的证据，病毒学说及其相关的发病机制有待进一步研究。
2.体液免疫相关机制
上世纪90年代初Rogers等发现RE患者体内存在谷氨酸受体亚单位3(GluR3)的自身抗体，应用GluR3蛋白免疫兔制成动物模型，其临床表现及病理学特征与RE相似，通过免疫蛋白印迹技术等发现血清GluR3的抗体与RE表现有一定相关性，应用反复血浆置换减少了血清中GluR3滴度后，RE患者的癫痫发作频率减少，临床神经功能症状明显改善，考虑RE可能是一种通过GluR3的抗体介导的自身免疫性疾病。而之后研究发现GluR3在RE脑炎患者中亦非特异性的，在非RE患者中亦中部分病例表达。此外，日本学者Takahashi研究发现在RE患者血清及脑脊液中存在抗谷胺酸受体ε2自身抗体，推测抗谷胺酸受体ε2自身抗体可能与RE的发病机制有关。陈功等研究神经突触前膜胞内蛋白(Munc-18)抗体的致痫作用，Munc-18抗体能慢性点燃致痫大鼠，其机制可能与海马区神经元细胞的凋亡有关，其机制可能涉及Munc-18抗体攻击神经突触的前膜，以激动剂形式激活谷氨酸[Glu]在NMDA或AMPA受体上的Glu识别位点，激活Glu通道，发挥兴奋毒性促使神经元凋亡。RE发病机制中的体液免疫学说是近年来研究的热点之一，以GluR3的自身抗体报道最多，但因其对RE缺乏特异性，因此其他相关的特异性抗体的发现应该是今后的研究方向。
3.T细胞介导的细胞毒性作用
Rasmussen有最初的脑组织病理研究中发现脑组织的免疫反应即有淋巴细胞浸润及小胶质细胞结节。此后的进一步研究发现，脑组织病理标本中组织中浸润的圆形细胞是CD3+CD8+T淋巴细胞，而少有B淋巴细胞，多附着于MHCclassI+的神经元。激光共聚焦显微镜发现粒酶B[GranzymeB，GrB]极向趋向于淋巴细胞的核周体，介导的细胞毒性T淋巴细胞具有攻击神经元并促使其凋亡，这些研究发现表明T淋巴细胞介导的细胞毒性作用诱导RE病人中的神经元调亡，然而，它不能直接解释RE脑内的癫痫情况。当前，没有证据CTL直接针对哪种类型抗原。
三 临床表现
RE多见于年龄为6岁以下的儿童，成人病例少见。癫痫发作一般是其首要症状，病史中可记录到多种发作形式，但部分性发作及部分发发作持续着状态是该病最多见的癫痫表现，且为药物难治性。随着疾病的发展，将会出现进行性智力减退及疾病对侧肢体的偏瘫。RE分为三个疾病发展阶段。最初，可能有一个相对非特异性的前躯期，该期癫痫发作频率较低，不出明显神经功能障碍情况，平均病程7.1月；之后，所有疾病进入疾病的急性期，在三分之一的患者，该期成为最初的临床表现。它的特点为频繁的癫痫发作，大部分为简单部分性发作，并经常以EPC的形式出现，神经功能障碍表现为进行性轻偏瘫，偏盲，认知障碍和失语(如果语言主侧半球受影响），平均病程8个月；之后患者到达后遗症期，表现为持久的不可逆的神经功能障碍及癫痫发作，癫痫发作的频率较急性期减少。疾病发展过程的较大时间范围表明该病不同患者的损伤过程速度及严重程度的差异。对这一疾病过程的临床观察来说，偏瘫是最容易发现的有用的特征，并且即使在儿童也可以进行定量评估。
四 检查
1.脑电图特征
与影像学相对应的患侧半球背景活动减弱及睡眠纺缍，局灶性慢活动，间歇期及发作期多灶性放电，和临床下发作期放电，而对侧半球无明确的棘慢波放电。在那些确立诊断RE的病例中，对侧独立癫痫起始可能提示双侧RE病变可能。
2.MRI
在疾病起始四个月内，大多数患者显示一侧半球的脑沟增宽，脑脊液腔隙增大，特别是在岛叶或岛叶周围区域，伴随皮层或皮层下高信号[T2或(和)FLAIR)]，大多数病例的同侧尾状核头萎缩，之后随着病情的进展，病变侧半球出现进行性的脑组织萎缩，脑室扩大，皮层或皮层下高信号范围扩大。部分病例早期MRI扫描正常或显示局灶性皮层肿胀，随后受累的半球显示广泛的信号改变与萎缩。RE一般不出现MRI强化现象及MRA异常。部分应用激素治疗的患者出现双侧半球的萎缩。PET和SPECT检查亦能提未为一侧半球性病变。
3.实验室检查
没有实验室检查的阳性证据支持RE诊断，血清及脑脊液GluR3抗体并不能区别RE与非炎症性癫痫，其他免疫学指标亦无特殊异常，脑脊液和血清的病毒抗体检查一般是阴性的。
脑脊液常规检查中一般是正常的，部分患者出现淋巴细胞或蛋白含量增高，但没有诊断和排除诊断的意义。
4.病理与脑活检
RE的病理特点主要为神经元退行性变，胶质细胞增生，大量小胶质细胞结节，伴或不伴噬神经细胞现象，血管周围圆淋巴浸润，晚期可形成脑回的坏死及空洞。且多数患者兼出现双重病理，多见的有皮质发育不良，低分化胶质瘤，结节硬化，血管异常及陈旧性缺血等。但RE的病理是非特异性的，其他的脑炎患者有时亦可见到类似的病理表现。因此RE的诊断主要依靠病史、症状学和影像与脑电图检查，多不需要脑活检。立体定向针活检因取材受限，亦可能出现假阴性结果。
五 诊断
2005年欧洲专家共识的RE诊断标准一及标准二。(C.G.Bien，2005；brain)。
1.标准一
(1)临床表 局灶性癫痫发作(伴或不伴EPC)和一侧脑皮质病变。
(2)脑电图 一侧半球慢波活动，伴或不伴有癫痫样放电及一侧癫痫发作起始。
(3)MRI 一侧性脑皮质萎缩，伴至少下述情况之一：①灰质或白质T2或FLAIR高信号；②同侧尾状核头部高信号或萎缩。
2.标准二
(1)临床表现 EPC或进行性一侧性脑皮质功能障碍。
(2)MRI 进行性一侧半球部分性脑皮质萎缩。
(3)病理学 以T淋巴细胞为主的脑炎伴小胶质细胞增生(不一定有结节形成)及反应性星形细胞增生。若脑实质有较多巨噬细胞，B淋巴细胞、浆细胞或病毒包涵体则排除RE的诊断。
六 治疗
(一)非手术治疗方法
RE的目前主要应用针对部分性发作的抗癫痫药物治疗，如卡马西平、奥卡西平，左乙拉西坦等，但是抗癫痫药物对于部分性癫痫持续不能控制。
激素及免疫球蛋白治疗对部分RE患者有短期效果，但长期观察不能控制癫痫发作及改善患者病程。
(二)RE患者的手术治疗
1.RE患者大脑半球手术时机
关于RE手术时机选择问题一直是有争议的。有些学者主张确定诊断后尽早进行半球切除手术；有的学者主张当出现神经功能障碍再行手术(手术不可避免的出现神经功能障碍，如手指精细活动丧失，偏盲，如果优势半球影响，失语)。后一种观点的支持在于，观察到并非所有的患者都会出现最大程度的神经功能缺失，特别是那些迟发的患者。而早期外科手术治疗的拥护者认为癫痫完全控制后患者的生活质量提高，保护了脑的进一步发育。根据我们对RE病人手术经验的总结，我们主张RE一旦确定诊断，应尽早手术治疗，RE疾病本身决定了其药物难治性及患者不可必免的出现认知功能倒退及运动神经功能损伤，早期手术治疗，可有效的控制癫痫发作及保护健侧脑发育，以代偿病变侧脑的功能。
2.手术方式
解剖性大脑半球手术：1929年，Dandy实施了第一例肿瘤病人的解剖半球切除。1938年，Mckenzie实施了第一例癫痫患者的解剖半球切除术，患者癫痫得到了控制。19世纪60年代，解剖性半球切除术得到广泛应用。但术后发现了一些和手术相关并常见的并发症。这些并发症包括: 术后晚期脑积水，脑表面含铁血黄素的沉积。早期研究发现三分之一患者有上述并发症。之后进行了一系列的手术方式的改进。
1983年，Adams改良式解剖半球切除术改良法，切除丘脑和基底节以外的病变侧半球脑组织，将原位未缝合的硬脑膜缝翻向中线缝合于大脑镰，小脑幕和前、中颅窝底的硬膜上，缩小硬膜下腔，用肌片堵塞Monro氏孔，并固定于颅底硬膜上，隔开硬膜下腔与对侧脑室的交通，防止血液流入对侧脑室。减少并发症。
栾国明教授自2004年对解剖性半球手术进行了改良，切除病变侧除丘脑及基底切所有组织的基础上，Monro氏孔用肌片及耳脑胶封闭，用人工硬膜将基底节固定于同侧的大脑镰，小脑幕和前、中颅窝底的硬膜上，硬膜原位缝合，既在一定程度上防止脑移位，又保持了硬膜下腔的完整。
（1）功能性大脑半球离断术：因解剖性半球的严重并发症，1974年加拿大蒙特利尔神经病研究所的Rasmussen首先提出了患侧半球中央区和颞叶为主的半球切除术，剩余脑组织进行离断，作到了解剖上为次全切除而功能上为全切，为功能性大脑半球切除术。手术在全麻下进行。患者仰卧位，用软垫垫高同侧肩部，头部偏向对侧90度，头架固定。取额颞顶弧形形切口且皮瓣自颧弓翻向前下，切口距中线侧约3cm，向后至中央后回后约3cm，去除骨瓣，十字切开硬脑膜。功能性大脑半球切除术主要有四个步骤：①颞叶切除(包括杏仁核及海马)；②额顶叶切除(包括皮层和白质)，包括到达胼胝体的旁矢状面组织；③离断胼胝体与额叶及顶枕叶结合处纤维；④切除岛叶皮层。
（2）经岛叶半球离断术：1992年后，出现了不同方式的半球离断术出现，包括：经岛叶半球离断术，经侧裂半球离断术和中线旁垂直半球离断等，在尽少做到病侧半球切除的基础上，离断与对侧及同侧丘脑基底节联系。
手术皮肤切口，以手术侧耳部为中心，呈马蹄型切口，自耳屏前开始向上达侧脑室体部水平，向后至侧脑室三角区体表投影部位，皮瓣翻向颅中窝底，骨瓣约8cm×8cm。手术方式包括经岛叶上-纤维离断、经岛叶下-纤维离断两个步骤。
3.并发症
（1）早期并发症主要为颅内出血、感染及急性脑干移位等。术中要仔细止血，围手术期及手术后使用抗生素；解剖性大脑半球切除术后，患者在手术后早期保持侧卧位或保持术侧头部于高位，该体位维持2-3天后再逐渐平卧。
（2）皮下积液的预防及处理：术后3天内，手术野应适当局部加压包扎，促使皮瓣和骨膜的粘合。若3天后仍有皮下积液，可采取头皮下外引流，引流位置以平或略高于头部。
（3）晚期并发症，脑积水和脑表面含铁血黄素沉着症。术中要彻底止血；解剖性半球切除堵塞Monro氏孔后用生物胶再固定，以防脱落；手术结束关闭颅腔前，应将术中残余物彻底冲洗干净；硬膜要严密缝合。
（4）疗效与预后，在RE患者中，癫痫完全缓解率从62.5%-85%之间。最近报道的RE手术病例中，多采用功能半球切除术和大脑半球离断技术。在有经验的中心，这一技术不影响手术效果。半球术后患者认知功能较术前有一定程度的改善，术后经过正规的肢体及语言康复锻炼，患者近端肌力可达到IV级以上，可在不依赖外力帮助下行走，但远端肢体特别是手的精细活动功能丧失，患者术后可较熟练的进行语言交流。
七 儿童癫痫常见问题
1.儿童癫痫是否可治愈?
部分儿童癫痫为良性癫痫，如热性惊厥、良性儿童肌阵挛、BECT、大部分儿童失神癫痫等，随着年龄增长可自愈；部分继发儿童癫痫：如局灶皮质发不良，脑颜面血管瘤病，部分结节硬化等可手术治愈。
2.儿童癫痫的药物治疗利与弊?
药物治疗的利与弊主要是癫痫对脑功能的影响及药物对身体发育影响的衡量，对于发作频繁、程度严重的病人建议药物治疗，对于发作频率低，且多为夜间发作的良性癫痫可慎重考虑应用药物。
3.对于适合外科手术治疗的继发儿童，何时手术?
无明确病因的癫痫首选药物治疗，对于有明确病因引起的癫痫，如局灶皮质发不良，脑颜面血管瘤病，建议早期手术治疗，此类继发性癫痫，自愈可能性极低，早期手术治疗后脑功能可进一步代偿发育。
