脑膜转移瘤_Nao Mo Zhuan Yi Liu
一 概述
脑膜转移瘤（meningeal metastasis）是恶性肿瘤通过血行转移、脑脊液种植播散等途径累及脑膜或邻近肿瘤的直接侵犯脑膜的一种严重疾患，主要包括硬脑膜转移瘤和软脑膜转移瘤两大类。二者在临床上各有特点，可同时发生或分别出现，均为恶性肿瘤晚期累及脑膜的表现。
1.硬脑膜转移瘤（dural matastasis，DM）
硬脑膜转移瘤可见于8%～9%的晚期癌症患者，其中约半数仅累及硬脑膜，原发灶以乳腺癌、前列腺癌和肺癌等常见。近年来，随着癌症综合治疗效果的改善、患者生存期的延长和神经影像学技术的发展，硬脑膜转移瘤的发现率呈增加趋势。由于部分硬脑膜转移瘤患者同时合并脑实质转移或软脑膜癌病，另有部分患者并不出现症状而漏诊，还有部分患者因酷似脑膜瘤的占位性病变或合并硬膜下血肿而误诊，故临床上应予以足够重视。
2.软脑膜转移瘤（leptomeningeal metastasis，LM）
软脑膜转移瘤是全身癌症的严重并发症，具有较高的发病率及死亡率。其原发灶多为肺癌、乳腺癌、血液系统恶性肿瘤和中枢神经系统原发性肿瘤，肿瘤细胞侵犯软脑膜并随脑脊液循环弥漫性或多发性种植生长。诊断主要依靠病史、临床表现、影像学检查和脑脊液分析，主要治疗策略有鞘内或全身化疗、放射治疗、手术治疗等姑息性治疗，目前新型化疗药物和免疫治疗等新疗法有望为改善LM的预后带来新希望。
二 病因
1.硬脑膜转移瘤（DM）
常见原发灶有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、血液系统恶性肿瘤、神经母细胞瘤和头颈部癌等。目前认为，肿瘤形成硬脑膜种植的可能机制有颅骨转移灶或皮层转移灶直接蔓延、血行播散、通过无瓣膜的椎静脉系统的（巴特森神经丛）逆行播散和淋巴循环播散等4种。
一般而言，病灶主要位于硬膜外腔、合并颅骨病变者多为颅骨转移直接蔓延所致，尤其以肺癌、前列腺癌、乳腺癌和尤文肉瘤引起的硬脑膜转移瘤多见。由皮层转移灶向外扩展使硬膜受累者较为罕见，几乎仅见于恶性黑色素瘤。病灶主要位于硬膜下腔、不合并颅骨病变者主要为血行播散所致。前列腺癌的颅骨和硬脑膜转移发生率高可能与其经过无瓣膜系统的椎静脉丛（Batson丛）逆行转移有关。
2.软脑膜转移瘤（LM）
LM通常发生在肿瘤病程晚期，常伴其他系统或脑实质的转移。
实体肿瘤、血液系统恶性肿瘤和颅内原发恶性肿瘤均可发生软脑膜转移率，尤以白血病、淋巴瘤（如侵袭性非霍奇金淋巴瘤）、多发性骨髓瘤、乳腺癌（特别是过度表达HER2基因者）、肺癌和黑色素瘤的软脑膜转移常见。
在颅内原发性恶性肿瘤中，以髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤等软脑膜转移的风险较高，如髓母细胞瘤软脑膜转移高达30%。此外，卵巢内胚层窦瘤，胚胎性肿瘤和绒毛膜癌等非生殖细胞型生殖细胞肿瘤的也有较高的脑膜播散风险。
肿瘤细胞主要通过血源性播散、直接扩散和医源性播散转移至软脑膜。血源性播散为最常见的转移方式，常伴有脑实质转移和血脑屏障破坏。位置表浅靠近软脑膜者及深部靠近脑室者均可直接扩散而累及软脑膜。此外，某些鼻腔恶性肿瘤晚期可造成颅底破坏并转移至软脑膜，还有部分肿瘤沿周围神经播散至蛛网膜下腔。在切除脑实质转移瘤时，部分脱落的肿瘤细胞可随脑脊液播散至软脑膜，尤以后颅窝软脑膜转移瘤常见。
局部软脑膜转移灶脱落的肿瘤细胞可通过脑脊液循环进一步种植，从而形成弥漫性、板块状或结节状的软脑膜病变，进而转移至脑实质、颅神经、脊髓和神经根等处。脑脊液播散最常见的部位是脑沟、外侧裂、脑池、内听道、腰大池和和马尾神经等处。
三 临床表现
1.硬脑膜转移瘤（DM）
11%～20%的硬脑膜转移瘤患者不出现无症状，仅在放射影像学检查或在尸体解剖偶然发现。
出现症状者多与脑组织受压迫或侵犯有关，或可因合并硬膜下血肿或液体引起，较少见的是病灶累及硬脑膜静脉窦致血液回流受阻引起，主要有：
（1）相邻脑组织受压迫或侵犯相关的症状 为硬脑膜转移瘤患者最常见的临床表现，尤以头痛和颅神经病变常见，其次为视力障碍、精神状态改变、偏瘫、感觉异常、癫痫、步态异常和颅高压体征等。头痛一般对定位有一定帮助；颅神经病变通常提示硬脑膜转移瘤累及颅底；局部力弱或感觉丧失通常有助于将肿瘤定位于对侧半球。
（2）硬脑膜转移瘤合并硬膜下血肿 以慢性血肿多见，以头痛、对侧肢体力弱和不同程度的意识障碍为主要表现；偶尔可见急性血肿，更为罕见的是出血性内层硬脑膜炎。
全身活动性癌症 见于大多数硬脑膜转移瘤患者，以骨、淋巴结、肝脏和肺受累多见。
2.软脑膜转移瘤（LM）
由于软脑膜转移瘤以弥漫性病变为主，其临床表现缺乏特异性，常为多种神经定位症状及体征并存。一般而言，头痛、复视、肌无力是最常见神经症状，而谵妄、动眼神经麻痹和双侧生理反射不对称是最常见的神经体征。
根据软脑膜转移瘤的位置不同，可将其临床表现主要：
（1）大脑半球相关症状 见于约半数患者，以脑积水和高颅压为主要表现。患者可出现头痛、恶心和呕吐，甚至步态不稳、认知障碍、意识不清等症状；合并脑实质受累者，还可出现癫痫发作、轻偏瘫或其他神经定位体征。
（2）颅神经受累症状 见于约半数患者，以第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经受累最常见，其次为Ⅶ、Ⅷ颅神经。因此，可出现复视是颅神经受累的主要表现，部分可因视神经受累而表现为急性失明。如肿瘤患者出现渐进性的听力减退及平衡感丧失则需警惕桥脑小脑角软脑膜转移的可能。
（3）脊髓或脊神经根受累症状 见于约3/4患者，常出现相应区域的放射性痛、无力、麻木、双侧腱反射不对称以及二便功能障碍；马尾神经受累者可出现双下肢无力，踝反射消失和肠鸣音减弱。
（4）脑膜刺激征 见于约15%的患者，可表现为颈项强直和Kernig征阳性。
四 影像学特征
硬脑膜转移瘤的影像学诊断主要依靠CT扫描和MRI成像。
1.硬脑膜转移瘤（DM）
（1）CT扫描 局部硬脑膜增厚，呈等密度，增强后可明显强化；某些患者（特别是原发灶为前列腺癌者）还可出现成骨性或溶骨性破坏；部分患者还可合并硬膜下血肿。CT的优点之一是骨窗像有助于明确骨骼受累情况。
（2）MRI（磁共振成像） 有助于硬脑膜转移瘤和软脑膜转移癌等疾病相鉴别而成为硬脑膜转移瘤的首选影像学检查。MRI表现一般可分为3类：①硬脑膜弥漫增厚型 表现为范围较广的、明显均匀强化的硬脑膜增厚；②硬膜下血肿型 可表现为慢性硬膜下血肿或较为罕见的亚型 “出血性硬脑膜内层炎”，后者表现为沿颅骨内板分布的、轻微、弥漫性硬脑膜增厚；③脑膜瘤样肿块型。
（3）其他 最常见的受累部位是顶叶和额叶，半数有脑实质受压和血管源性水肿，2/3可见颅骨受累，约半数有硬膜尾征，1/3有脑组织受侵。此外，还有少数硬脑膜转移瘤可累及静脉窦，出现静脉窦闭塞的表现。
2.软脑膜转移瘤（LM）
（1）增强CT 25%～50%的软脑膜转移者可发现脑膜线状/结节状强化、脑池梗阻和脑水肿。
（2）MRI 表现为软脑膜弥漫性强化；蛛网膜下腔中，特别是脑池及脑裂可见结节状占位性病变；脊髓受累者可表现为全脊髓或节段性脊髓线状强化、马尾神经根线状或结节状强化。其中，颅神经的异常增厚强化、马尾神经的结节状病灶和脑、脊髓表面的弥漫增厚伴强化具有较高的特异性。
（3）脑脊液检查 脑脊液细胞学检查找到恶性肿瘤细胞是诊断LM的金标准，脑脊液压力、细胞计数、蛋白和糖浓度、肿瘤标记物水平（如淋巴系统恶性肿瘤相关的β2微球蛋白、卵巢癌相关的CA125、乳腺癌相关的CA15-3、前列腺癌相关的PSA、绒毛膜癌或干细胞肿瘤相关的β-hCG、结直肠肿瘤和其他实性肿瘤相关的癌胚抗原（CEA）等）均对诊断有参考价值。
（4）脑脊液循环的放射性核素检查 可发现常规影像学检查无法显示的微小病灶。
五 诊断
1.首先应详细询问患者有无相关肿瘤病史。目前已报道可引起类似脑膜瘤样肿块型硬脑膜转移瘤的原发灶有滤泡状性甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤、肺癌等；已报道的可引起硬膜下血肿或积液表现的硬脑膜转移瘤原发灶有胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。对有上述肿瘤病史者，一旦出现相关的临床和影像学表现，即应考虑硬脑膜转移瘤可能。
2.肿瘤标志物的动态检测有助于明确原发灶，脑脊液细胞学检查有助于除外软脑膜癌病。
3.对无相关肿瘤病史、以硬脑膜转移瘤为首发症状者，由于临床和影像学表现缺乏特异性，故应以病理检查作为确诊依据。如疑为硬脑膜转移瘤引起的硬膜下血肿，术中应同时留取引流液送细胞学检查，对可疑的骨转移灶亦应取材送检。
4.一般硬脑膜转移瘤的诊断应满足：①MRI和CT等影像学检查提示为硬脑膜转移瘤；②有原发癌的组织病理学依据；③腰椎穿刺细胞学检查示脑脊液中无肿瘤细胞；④切除的硬脑膜转移瘤与原发癌的组织病理学相符；⑤不合并脑转移或软脑膜转移。
六 鉴别诊断
1.脑膜瘤
某些孤立性硬脑膜转移瘤也可表现为颅内轴外、边界清楚、高密度或等密度、有脑膜尾征、对比增强的脑膜瘤样病灶，难以与脑膜瘤相区别。尤其是前列腺癌引起的硬脑膜转移瘤还可出现骨质增生，术前极易误诊为脑膜瘤。由此可见，磁共振波谱成像、动态敏感-对比增强的灌注加权成像（PWI）、T2灌注成像、弥散加权像、表观弥散系数地图等特殊成像有助于鉴别硬脑膜转移瘤和脑转移灶；99m锝-亚甲基二膦酸、111铟-奥曲肽脑显像联合FDG-PET扫描、11C-蛋氨酸PET-CT对二者的鉴别诊断也有一定价值。
2.单纯硬膜下血肿
对于合并硬膜下血肿或硬膜下积液的硬脑膜转移瘤应与单纯硬膜下血肿或积液相鉴别。
3.其他
少数硬脑膜转移瘤可表现为较罕见的“出血性硬脑膜内层炎”，尚需与软脑膜癌病相鉴别。一般前者往往表现为轻微的弥漫性硬脑膜增厚，形似硬膜内面出血，但增强MRI显示其硬脑膜强化沿颅骨内板分布而不是沿脑沟回走行，此点可作为与后者鉴别的依据。
七 治疗
目前尚缺乏硬脑膜转移瘤的标准治疗治疗方案，一般可采用手术、放疗、化疗、联合治疗或支持治疗。
1.硬脑膜转移瘤（DM）
（1）一般认为，对于单发转移灶、易于到达且边界清楚，特别是全身病变得到控制或短期内不危及生命者，以手术切除转移灶为最佳的治疗方法；即使患者全身癌症处于进展期，如硬脑膜转移瘤引起严重的症状而患者尚可耐受手术，也应尝试手术切除。肿瘤切除后的硬脑膜缺损可以自体筋膜或人工硬脑膜修补。硬脑膜转移瘤引起硬膜下血肿者，应及时行血肿清除或钻孔引流。
（2）放射治疗可用于硬脑膜转移瘤难以切除或范围广泛或由于全身疾病进展预期寿命不长的患者。
（3）目前尚无充足证据支持对硬脑膜转移瘤进行鞘内化疗。由于硬脑膜转移瘤位于血脑屏障之外，避免了血脑屏障对化疗药物通透性的限制，故有可能在全身化疗中获益。加之DM患者常合并需要接受化疗的全身活动性癌症，故对适合全身化疗的硬脑膜转移瘤患者应选择针对原发癌的最佳方案。
（4）即使MRI检查未发现明显脑水肿，大剂量地塞米松也常常有助于硬脑膜转移瘤患者的症状缓解。
2.软脑膜转移瘤（LM）
鉴于目前尚无法彻底根除蛛网膜下腔内的肿瘤细胞，故LM的治疗均为姑息性。治疗目的是缓解症状，改善和稳定神经功能，延长生存期限。主要方法为手术、放疗和化疗，应根据患者情况制定个体化治疗方案。
（1）手术 由于LM沿蛛网膜下腔广泛分布，无法行根治性切除，故主要的手术治疗方法有：皮下埋置脑室储液囊 用于需要反复鞘内注射化疗药物；脑室-腹腔分流术 用于症状明显、对糖皮质激素治疗不敏感的脑积水和高颅压患者，但有肿瘤向腹腔播散的风险，故常需辅以全身化疗。
（2）放疗 ①局部放射治疗 目的是减轻孤立病灶所致的神经定位症状，改善脑脊液循环以利于后续的鞘内化疗。患者一旦出现神经功能障碍就应开始局部放射治疗，有马尾神经症状者行腰骶部放疗，有颅神经病变者行颅底放疗。②全脑放射治疗 是最常用的放疗方法，其急性并发症主要有骨髓抑制、黏膜炎和食管炎；长期并发症包括神经心理障碍和脑白质病等。③全脑全脊髓放射治疗 是鞘内化疗出现以前治疗软脑膜转移瘤的首选方案，但由于常引起明显的骨髓抑制，且患者的耐受性和配合能力较差，故应用受限。
（3）化疗
1）鞘内化疗 是软脑膜转移瘤的最主要治疗方式，以甲氨蝶呤、阿糖孢苷和塞替派是最常用的鞘内化疗药，且一般无需根据体重和表面积调整给药量。对脑脊液循环正常者，通常予以每周2次、为期4～6周的鞘内化疗。
2）全身化疗 与鞘内化疗联合应用能明显延长患者的平均生存期，以能够穿过正常血脑屏障的脂溶性化疗药（如塞替派）或大剂量应用较为安全的药物（如甲氨蝶呤或阿糖胞苷）为优先选择。
3）化疗并发症 ①无菌性脑膜炎 主要表现为鞘内药物注射后数小时后突发头痛、恶心、呕吐和发热，可持续12～72小时，短期口服或鞘内注射类固醇可预防其发生。②迟发性脑白质病变 是化疗中最严重的并发症，表现为淡漠、记忆丧失，精神状态改变和共济失调，可在单纯全脑放射治疗或单独鞘内化疗后出现。③化疗药的急性全身毒性反应。
（4）免疫治疗 如细胞因子（白介素-2和α-干扰素等）鞘内注射、单克隆抗体等。
（5）对症处理 ①糖皮质激素减轻神经水肿以缓解头痛、神经根痛。②有癫痫发作者可预防性应用抗癫痫药物。
八 预后
1.硬脑膜转移瘤（DM）
目前的回顾性分析表明，硬脑膜转移瘤患者的中位总生存期为6个月（范围1月～7年），主要取决于原发癌的进展情况和硬脑膜转移瘤的复发（尤其是原位复发）情况，也与原发肿瘤的病理类型和全身进展情况有关。全身癌症得到控制、转移灶完全切除者的总生存期可达2年以上。
单因素分析表明，患者年龄大、KPS评分低、合并全身性疾病和原发灶为肺癌者无进展生存期和总生存期较短，手术切除和化疗者无进展生存期和总生存期较长。
多因素分析显示，KPS评分低和肺癌者无进展生存期和总生存期较短，手术切除者无进展生存期和总生存期较长，而化疗仅改善无进展生存期。
2.软脑膜转移瘤（LM）
LM是全身癌症的严重并发症，临床预后不良。未经治疗的患者常在1个月内死亡，肿瘤原发灶也对生存期有较大影响。LM的长期缓解率甚低，多数患者因神经系统转移灶的进展而死亡。
