难治、复发性急性白血病_Nan Zhi 、 Fu Fa Xing Ji Xing Bai Xue Bing

一 概述

难治性急性白血病的定义为：①用标准的诱导缓解方案治疗2个疗程未达部分缓解者。②首次缓解后6个月内复发者，又称早期复发。③首次缓解后6个月后复发，但用原诱导缓解方案再次治疗失败者。④多次复发者。

难治性急性白血病占全部初治病例的20%左右。难治性儿童急性淋巴细胞白血病最少，仅占5%左右。难治性成人急性淋巴细胞白血病占20%左右。难治性急性髓细胞白血病占30%左右。已经获得完全缓解的急性髓细胞白血病及成人急性淋巴细胞白血病患者，再经正规的缓解后治疗，最终仍有高达60%～80%的病例将复发，儿童急性淋巴细胞白血病则仅30%左右的病例复发。因此，整体上难治性急性白血病的最终比例高达70%～80%，换言之，单纯药物治疗获长期无病生存的急性白血病病例仅占20%～30%。

复发的定义：骨髓中白血病细胞超过5%，又称髓内复发；或出现骨髓以外部分的白血病病变，又称髓外复发（通常以中枢神经系统、睾丸白血病最为多见）。一般约50%的病例在缓解后的第一年内复发，而80%的病例都会在缓解后的第三年内复发，也就是说，3年时不复发，则复发的可能性已大大减少。此外，儿童病例髓内、髓外复发约各占50%，而成人患者则95%为髓内复发。

二 病因

急性白血病发生难治、复发的主要原因是白血病细胞产生多药耐药，就是白血病细胞对一种药物产生耐药时，常对其他多种药物也发生耐药。产生多药耐药的主要原因是白血病细胞的细胞膜上生成一种特殊的糖蛋白，是一种药物泵，该泵可将进入细胞内的抗白血病药物不断地泵出细胞，造成白血病细胞内药物浓度大大下降，不足以杀灭白血病细胞。耐药又分为原发及继发两种类型。原发耐药的特征为化疗药物不能有效杀灭足够数量的白血病细胞，故不能达到完全或部分缓解。继发耐药则在无原发耐药的情况下，未被杀灭的白血病细胞快速增殖而复发，且再次治疗难以将其有效杀灭，无法获得第二次缓解。急性白血病的难治往往和原发耐药有关，而复发则往往和继发耐药有关。此外，部分难治病例也可能不是由于耐药导致的治疗失败，即诱导缓解治疗后骨髓中白血病细胞已大量减少，呈空虚状态，并由一些非造血细胞填充而未达缓解，过一段时间后，残留的白血病细胞经增殖而复燃，致治疗失败。

三 临床表现

1.起病

白血病起病急骤或缓慢，儿童及青少年患者多起病急骤。常见的首发症状包括：发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年患者居多，病情逐渐进展。此类患者多以进行性疲乏无力，面色苍白、劳累后心慌气短，食欲缺乏，体重减轻或不明原因发热等为首发症状。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、齿龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状起病。

2.发热和感染

（1）发热：是白血病最常见的症状之一，可发生再疾病的不同阶段并有不同程度的发热和热型。发热的主要原因是感染，其中以咽峡炎、口腔炎、肛周炎最常见，肺炎、扁桃体炎、齿龈炎、肛周脓肿等也较常见。耳部发炎、肠炎、痈、肾盂肾炎等也可见到，感染严重者还可发生败血症、脓毒血症等。

（2）病原体：感染的病原体以细菌多见，在发病初期，以革兰阳性球菌为主。病毒感染虽较少见但常较凶险，巨细胞病毒、麻疹或水痘病毒感染易并发肺炎，须注意。

3.出血

出血亦是白血病的常见症状，出血部位可遍及全身，以皮肤、牙龈、鼻腔出血最常见，也可有视网膜、耳内出血和颅内、消化道、呼吸道等内脏大出血。女性月经过多也较常见并可是首发症状。急性粒细胞白血病（AML）的M3和M5亚型出血更严重，尤其是M3患者易并发弥散性血管内凝血(DIC)和颅内出血而死亡。

4.贫血 

早期即可出现，少数病例可在确诊前数月或数年先出现难治性贫血，以后在发展成白血病。患者往往伴有乏力、面色苍白、心悸、气短、下肢浮肿等症状。贫血可见于各类型的白血病，但更多见老年AML患者，不少患者常以贫血为首发症状。

5.白血病细胞浸润体征

（1）肝、脾大，淋巴结肿大

（2）神经系统主要病变为出血和白血病浸润

（3）骨与关节疼痛是白血病的重要症状之一，ALL多见。

（4）皮肤可有特异性和非特异性皮肤损害二种，前者表现为斑丘疹、脓疱、肿块、结节、红皮病、剥脱性皮炎等，多见于成人单核细胞白血病，后者则多表现为皮肤瘀斑、斑点等。

（5）口腔齿龈肿胀、出血、白血病浸润多见于AML-M5，严重者整个齿龈可极度增生，肿胀如海绵样、表面破溃易出血。

（6）心脏病变，大多数表现为心肌白血病浸润，出血及心外膜出血，心包积液等。

（7）肾脏病变，白血病有肾脏病变者高达40%以上。

（8）胃肠系统表现为恶心呕吐、食欲缺乏、腹胀、腹泻等。

（9）肺及胸膜主要浸润肺泡壁和肺间隙，也可浸润支气管、胸膜、血管壁等。

（10）其他病变，子宫、卵巢、睾丸、前列腺等皆可被白细胞浸润。女性患者常有阴道出血和月经周期紊乱。男性患者可有性欲减退。

四 检查

血象和骨髓象检查。

五 诊断

1.临床症状

急骤高热，进行性贫血或显著出血，周身酸痛乏力。

2.体征

皮肤出血斑点，胸骨压痛，淋巴结、肝脾大。

3.实验室检查

（1）血象： 白细胞总数明显增多(或减少)，可出现原始或幼稚细胞。

（2）骨髓象：骨髓有核红细胞占全部有核细胞50%以下，原始细胞≥30%，可诊断为急性白血病;如骨髓有核红细胞≥50%，原始细胞占非红系细胞的比例≥30%，可诊断为急性红白血病。

六 治疗

难治、复发的急性白血病预后差，仍用常规的化疗药物难以奏效，中数生存期（99例一组的患者中，按生存时间从长到短顺序排列，第50例患者的生存时间，即为中数生存期）仅7个月左右，3年存活率仅7%。

1.造血干细胞移植

目前已确定治愈难治、复发急性白血病的唯一方法是进行异体造血干细胞移植。当然在移植前仍应千方百计通过化疗使其获得完全缓解，否则移植的效果较差。如在完全缓解后移植，3年存活率可达30%以上。如年龄超过50岁，或无配型相合的供者，只能退而求其次，进行自体造血干细胞移植，条件是移植前必须达到完全缓解，否则宁可不进行移植。自体移植的效果远不如异体移植，3年存活率仅15%左右，略优于化疗。

2.加强化疗

（1）急性髓细胞白血病  大多主张采用大、中剂量阿糖胞苷，是常规剂量的数十倍，连用3天。也可同时再合用一种常规剂量的蒽环类药物，如柔红霉素或鬼臼类药物，如依托泊苷，或安吖啶，或左旋门冬酰胺酶，合用的药物通常连用3～5天。采用上述方案治疗的缓解率在50%左右，但缓解期均不长，大多数报告仅6个月左右。第二次复发后再次使用，则缓解率逐渐降低，缓解期也更短。此种方案的不良反应多而严重，死亡率可高达30%左右。

（2）急性淋巴细胞白血病  大多采用大、中剂量甲氨蝶呤，剂量为常规用量的100～300倍，仅用1天即为一疗程，且每次用毕后24小时即以四氢叶酸钙解救。缓解率也在50%左右。大、中剂量阿糖胞苷对难治复发的急性淋巴细胞白血病的疗效不如急性髓细胞白血病，缓解率仅30%左右。

此类患者经上述大、中剂量化疗后，一旦取得完全缓解，应尽快争取条件进行异体造血干细胞移植，否则缓解期有限。

3.选用新的高效、低毒化疗药物

近年来应用最多的是以氟达拉滨为核心药物的方案，它是一种核苷类抗肿瘤药，常和阿糖胞苷合用，二者有协同作用。同时再加用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），将白血病细胞从静止期动员进入细胞周期，以增加对化疗药物的敏感性。缓解率达60%左右，然缓解期仍短，无明显延长，因此缓解后同样应争取做异体造血干细胞移植。

4.加用耐药逆转药物

所谓耐药逆转药物是抑制白血病细胞膜表面的药物泵的表达和功能，以提高细胞内抗白血病药物的浓度，增加对白血病细胞的杀伤力。目前应用最多的是环孢菌素A，有效率在50%左右，缓解期也仅数月，效果并不理想。因其尚有肾毒性及免疫抑制作用，易增加感染，现应用不普遍。