儿童慢性粒细胞白血病_Er Tong Man Xing Li Xi Bao Bai Xue Bing
一 概述
1951年Dameshek首次提出慢性粒细胞白血病（CML）、真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和特发性髓样化生（AMM）都与骨髓增殖综合征有关。尽管每个疾病都有独特的临床表现、实验室和生物学特征，但共同的特征是累及全髓细胞的多克隆性增殖，表明疾病发生在多能造血干细胞。CML占所有白血病的15%～20%，在儿童，CML可以表现为两种类型：成人型慢性粒细胞白血病（ACML）和青少年粒单细胞白血病（JMML）。JMML只限于儿童，有独特的临床表现，实验室和细胞遗传学特征。小儿成人型慢性粒细胞白血病，发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞＜10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。
二 病因
大多数患儿的病因不明，电离辐射是成人型慢性粒细胞白血病惟一明确的危险因素。CML是累及造血干细胞系的恶性肿瘤，目前认为CML主要因为细胞的凋亡受抑而致病。
三 临床表现
1.成人型CML
为儿童CML的主要表现类型，Ph染色体阳性，成人型CML（adult-type CML）占15岁以下儿童白血病的3%，约占所有CML的10%。发病年龄罕见于5岁以下，以10～12岁多见，其临床表现与成人CML甚为相似，亦可分为慢性期、加速器和急变期。起病较缓，但较成人CML为急；初期症状较轻，多表现为倦怠乏力、体重减轻、骨关节疼痛及绿色瘤等。脾肿大为中至重度，肝大，淋巴结亦可肿大。也可出现白细胞显著增高/白细胞淤滞所导致的临床表现如颅内出血、视神经乳头水肿等。从细胞遗传学方面证明，小儿成年型CML与成人CML为同一疾病。从临床方面的表现来看，小儿成人型CML较成人CML其对传统化疗药物（如羟基脲等）的治疗反应较差，有较快发生急性变的倾向。
2.幼年型CML
不同于成人型，约占儿童白血病的1.5%～2%，最常见于婴儿和4岁以下幼儿，其具有以下特点：①在疾病早期即有出血现象及血小板减少，出血多见，表现为皮肤紫癜、鼻出血、内脏或颅内出血；②易发生反复感染，常有发热等症状；淋巴结肿大多见，可为全身或局限性，颈部淋巴结常有化脓性趋势，肝脾常肿大，且质地较硬，但不及成人型显著；③面部和四肢常出现粟粒样丘疹、湿样皮疹或出血性浆液性疱疹；④治疗效果较差，药物反应性不敏感；⑤生存期较短，中位生存期＜2年。有学者提出Ph染色体阴性的患儿并非真正的CML，而是一种不典型的急性粒单细胞白血病或亚急性幼年型粒单核细胞白血病，但此观点尚存在争议，未得到普遍承认。
3.家族型CML
属于粒细胞增生性疾病，其特点是常发生于近亲中，临床症状与幼年型相似，但在实验室检查方面与幼年型CML有一定差距。
4.其他
另外，成人型CML的大多数患儿在诊断时处于慢性期，发病缓慢，开始时症状和体征比较轻微，常见的症状包括全身不适、乏力、体重减轻、发热、骨关节疼痛。少数患儿无症状，仅在血常规检查时，发现白细胞数增高而诊断。剧烈骨痛及关节疼痛、出血和不明原因的高热或髓外浸润，多见于急变期。
5.体征
（1）肝脾淋巴结肿大 可见巨脾、肝脏肿大、淋巴结轻度肿大，上腹饱满或左上腹有肿块。多数患儿脾脏肿大，其程度不一，肋下可及，巨脾者质硬常有切迹。脾区剧痛或脾区有摩擦音是发生脾梗死的征兆。半数患儿有轻至中度的肝脏肿大。淋巴结肿大罕见。
（2）中枢神经系统受累 视网膜病变、视盘水肿等。
（3）皮肤 少数患儿有皮肤浸润，出现皮肤结节。
（4）其他 也可出现肺功能障碍与关节炎、阴茎异常勃起。少部分患儿易伴发溃疡病，多由嗜碱性细胞增多引起。由于原始细胞数过高引起的白细胞滞留症在儿童ACML中常见，但症状轻微。
四 检查
1.周围血象
主要为白细胞计数增多，成人型CML患儿80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。
2.血液检查
白细胞碱性磷酸酶减低。成人型CML的胎儿血红蛋白（HbF）不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但维生素B12和维生素B12运载蛋白增高。
3.骨髓检查
增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞＜10%，多为中晚幼粒细胞及杆状核细胞，粒：红为10～50：1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。骨髓培养集落与丛落皆增多。
4.其他辅助检查
常规做胸片、B超、心电图检查，其他根据临床需要选择。
五 诊断
1.Ph1染色体阳性和（或）bcr-abl融合基因阳性
儿童CML中约半数病例为Ph染色体阳性，另半数为Ph染色体阴性。5岁以上儿童绝大多数为Ph染色体阳性，即或是偶有婴儿患者出现Ph染色体阳性，而此类患儿的临床表现和实验室检查均类似于成人CML，故仍应诊断为儿童/小儿成人型CML。
Ph1染色体阳性和（或）bcr-abl融合基因阳性，并有以下任何一项者可诊断。
（1）外周血白细胞计数升高 以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，原始粒细胞＜10%。
（2）骨髓象粒系高度增生 以中性中幼、晚幼粒细胞，杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜10%。
2.Ph1染色体阳性和（或）bcr-abl融合基因阴性
Ph1染色体阳性和（或）bcr-abl融合基因阴性，须有以下（1）～（4）中的三项加第（5）项方可诊断。
（1）脾大。
（2）外周血白细胞计数持续升高＞30×109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜10%。
（3）骨髓象增生明显至极度活跃，以中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞，杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ+Ⅱ型）＜10%。
（4）中性粒细胞磷酸酶（NAP）积分降低。
（5）能排除类白血病反应、JMML或其他类型的骨髓增生异常综合征（MDS）、其他类型的骨髓增殖性疾病。
3.其他
在幼年型CML中，随疾病发展，胎儿血红蛋白明显增高，可视为幼年型CML的主要特点之一。
六 鉴别诊断
1.类白血病反应
儿童类白血病反应的特点是：存在明确的导致类白血病反应的基础疾病，如感染、结核病等；脾脏及各脏器无白血病细胞浸润；白细胞碱性磷酸酶活性增高或正常；血小板计数不降低；粒细胞可见中毒颗粒及空泡；基础疾病控制后血象则回复正常。
2.幼年型粒单核细胞白血病（Juvenile MyelomonocyticLeukemia，JMML）
WHO将JMML分类为骨髓增生异常/骨髓增值性疾病（肿瘤）（MDS/MPN），属髓系肿瘤。本病发生于4岁以下幼儿或婴儿，约占儿童白血病的1.5%，20%患儿有RAS基因突变。
诊断标准为：
（1）外周血单核细胞增多＞1X109/L；
（2）原始细胞（包括原、幼单核细胞）少于外周血白细胞或骨髓有核细胞的20%；
（3）Ph阴性，BCR/ABL阴性；
（4）外加下列三项中的任何两项：①胎儿血红蛋白（HbF）高于年龄应有值，②外周血（PB）中有不成熟细胞，③WBC＞10X109/L，克隆性染色体异常（常为7单体）；
（5）粒单系祖细胞在体外培养中对GM-CSF高度敏感。由于JMML与幼年型CML在发病情况、临床表现、实验室检查和预后等方面均颇为相似，因此，JMML和幼年型CML是否为同一种疾病拟或是不同疾病的相似表现，在学界存在有不同的观点。有学者认为，JMML与成人亚急性或慢性粒单核细胞白血病有更多的相似之处。
3.家族性骨髓增生性疾患
本病在临床及化验方面甚似CML，可有白细胞增高、肝脾明显肿大、贫血、血小板减少等。但本病有家族史，肝脾活检表现为髓外造血而无白血病细胞浸润，Ph染色体阴性，胎儿血红蛋白正常；抗白血病治疗无效，脾切除有时可纠正脾功能亢进，有些病例可自行缓解。
七 治疗
1.药物治疗
羟基脲、干扰素，格列卫等均可依据患儿具体情况选用。对于Ph染色体阳性的小儿成人型CML，宜首选格列卫治疗为佳。
2.骨髓移植
异基因骨髓移植。
