急性白血病_Ji Xing Bai Xue Bing
一 概述
急性白血病（Acute leukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖，蓄积于骨髓并抑制正常造血，也可广泛浸润肝、脾、淋巴结等髓外脏器。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。根据受累的细胞类型，AL通常可以分为急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）两大类。我国AML的发病率约为1.62/10万，而ALL则约为0.69/10万。成人以AML多见，儿童以ALL多见。急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活，甚至获得治愈。
二 病因
白血病的病因目前尚未完全阐明。较为公认的因素有：
1.电离辐射
γ射线、X射线等电离辐射均可导致白血病。接受X线诊断、原子弹爆炸的人群幸存者中，白血病发生率均较正常人群明显增高。发病率的高低亦和放射剂量、时间和年龄相关。
2.化学因素
苯、抗肿瘤药如烷化剂等均可引起白血病，治疗银屑病的药物乙双吗啉被证实与急性早幼粒细胞白血病（APL）的发病相关，染发、吸烟亦可能与白血病发病相关，特别是急性非淋巴细胞白血（ANLL）。
3.病毒
如一种C型逆转录病毒--人类T淋巴细胞病毒-Ⅰ（HTLV-1）可引起成人T细胞白血病；研究证实，该病毒可通过母婴垂直传播，也可通过血制品输注、性接触而横向传播。
4.遗传因素
家族性白血病占白血病的7‰，同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍，先天性疾病如Fanconi（范可尼综合征）贫血、Downs（唐氏）综合征、Bloom综合征及先天性免疫球蛋白缺乏症等白血病发病率均较高。
5.其他血液病
如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可发展成急性白血病，特别是ANLL。
三 临床表现
起病急缓不一。起病隐袭和数周至数月内逐渐进展，或起病急骤。临床症状和体征由骨髓衰竭或白血病细胞浸润所致，多无特异性。
1.贫血
贫血常为白血病的首发症状，半数患者就诊时即有重度贫血。常见面色苍白、疲乏、困倦和软弱无力，呈进行性发展，与贫血严重程度相关。
2.出血
半数以上患者以出血为早期表现，程度轻重不一，部位可遍及全身，表现为瘀点、瘀斑，鼻出血，牙龈出血和月经过多、眼底出血等，出血主要是血小板明显减少，血小板功能异常、凝血因子减少、及白血病细胞浸润、细菌毒素等损伤血管而引起出血。急性早幼粒细胞白血病常伴有弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。
3.发热
发热亦可为白血病患者的早期表现，主要与粒细胞缺乏所致的感染和白血病本身发热有关。多数患者在初诊时有程度不同的发热。白血病本身可低热、盗汗，化疗后体温恢复，较高发热常提示继发感染，主要与成熟粒细胞明显减少相关。常见的感染是牙龈炎、口腔炎、咽峡炎、上呼吸道感染、肺炎、肠炎、肛周炎等，严重感染有败血症等。
4.浸润
（1）淋巴结和肝脾大 急淋较急非淋多见，肿大程度也较显著。纵隔淋巴结肿大多见于T细胞急淋。
（2）骨骼和关节疼痛 常有胸骨下端压痛。白血病细胞浸润关节、骨膜或在髓腔内过度增殖可引起骨和关节痛，儿童多见，急淋较急非淋常见且显著。骨髓坏死时可出现骨骼剧痛。
（3）皮肤和黏膜病变 急单和急性粒-单核细胞白血病较常见。白血病细胞浸润可表现为牙龈增生或肿胀，特异性皮肤损害表现为弥漫性斑丘疹、紫蓝色皮肤结节或肿块硬结等。急非淋相关的良性皮肤病变有Sweet综合征和坏疽性脓皮病，激素治疗有效。
（4）中枢神经系统 白血病随着白血病缓解率提高和生存期延长，中枢神经系统白血病（CNSL）成为较突出的问题。以急淋较急非淋常见，急性早幼粒细胞白血病也较多见。常无症状，可表现为头痛、头晕、烦躁，严重时出现呕吐、颈项强直、视神经乳头水肿和脑神经、脊髓瘫痪甚至死亡等。
（5）绿色瘤 又称粒细胞肉瘤或髓母细胞瘤，见于2%～14%的急非淋，由于白血病细胞大量的髓过氧化物酶在稀酸条件下变成绿色，故称为绿色瘤，常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。
（6）睾丸 白血病细胞浸润睾丸，在男性幼儿或青年是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。主要表现为一侧无痛性肿大，急淋多于急非淋。
（7）其他 白血病细胞还可浸润心脏、呼吸道、消化道，但临床表现不多。约10%ALL（多为T-ALL）患者可出现前纵隔（胸腺）浸润，引起上腔静脉综合征或上纵隔综合征。胸腔积液多见于急淋。肾脏浸润常见，可发生蛋白尿、血尿。
四 检查
1.外周血常规绝大部分患者WBC增高，WBC＜1.0×109/L称为白细胞不增多白血病，WBC＞10×109/L称为白细胞增多性白血病，WBC＞100×109/L称高白细胞白血病。外周血涂片可见原始或幼稚细胞。大部分患者可伴有不同程度的贫血和血小板减少。
2.骨髓象骨髓细胞形态学检查是诊断AL的基础。原始细胞占全部骨髓有核细胞≥30%（FBA分型标准）或≥20%（WHO分型标准）。Auer氏小体见于AML，不见于ALL。结合细胞组织化学染色可进一步对AL进行分类分型。
3.细胞免疫表型根据白血病细胞表达的系列相关抗原确定白血病细胞的来源。
4.细胞遗传学和分子生物学染色体异常见于半数以上AL患者。AML最常见染色体异常为t（8；21），t（15；17），inv（16），+8，+21等；而成人ALL中最常见的是Ph染色体。APL患者可检测出PML/RARα融合基因等。
5.根据不同病例可作尿常规、便常规、胸部X线检查、心电、肝功能、肾功能、HBSAg、免疫功能等项目。凝血功能检查可有不同程度的异常甚至出现DIC的证据。
五 诊断
1.临床表现
具有贫血、出血、发热、感染及白血病细胞浸润症状，如肝、脾、淋巴结肿大，胸骨压痛等。
2.血象
白细胞数可高可低，分类可见到数量不等的原始及幼稚细胞。红细胞及血小板可不同程度的减少。
3.骨髓象
增生Ⅰ～Ⅱ级，分类中原始细胞明显增多，至少＞30%（FAB诊断标准）或≥20%（WHO诊断标准）。在AML中可见Auer氏小体。
4.细胞免疫表型、细胞遗传学检查和分子基因检查
根据临床表现、外周血象和骨髓细胞学的检查，可对AL作出初步诊断。在对患者作出初诊的基础上，尽可能完善细胞遗传学、细胞免疫学和分子生物学（即MICM）的检查，作出更为精确的诊断，以综合判断患者的预后、进行危险度分层并制定相应的治疗方案。
六 治疗
总的治疗原则是尽可能多的消灭白血病细胞群体和控制白血病细胞的大量增生，解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现，以期获得完全缓解。
1.支持治疗
（1）注意休息 高热、严重贫血或有明显出血时，应卧床休息。进食高热量、高蛋白食物，维持水、电解质平衡。
（2）感染的防治 严重的感染是主要的死亡原因，因此防治感染甚为重要。病区中应设置“无菌”病室或区域，以便将中性粒细胞计数低或进行化疗的人隔离。注意口腔、鼻咽部、肛门周围皮肤卫生，防止黏膜溃疡、糜烂、出血，一旦出现要及时地对症处理。食物和食具应先灭菌。口服不吸收的抗生素如庆大毒素、黏菌素和抗霉菌如制霉菌素、万古霉素等以杀灭或减少肠道的细菌和霉菌。对已存在感染的患者，治疗前作细菌培养及药敏试验，以便选择有效抗生素治疗。
（3）纠正贫血 显著贫血者可酌情输注红细胞或新鲜全血；自身免疫性贫血可用肾上腺皮质激素，丙酸睾丸酮或蛋白同化激素等。
（4）控制出血 对白血病采取化疗，使该病得到缓解是纠正出血最有效的方法。但化疗缓解前易发生血小板减少而出血，可予以安络血等止血药物预防或治疗。有严重的出血时用肾上腺皮质激素，输血小板、血浆等。急性白血病（尤其是早幼粒细胞白血病），易并发DIC（急性弥散性血管内凝血），一经确诊要迅速用肝素抗凝治疗，当DIC合并纤维蛋白溶解亢进时，在肝素治疗的同时，给予抗纤维蛋白溶解药。必要时可输注新鲜或冰冻血浆。
（5）高尿酸血症的防治 对白细胞计数很高的患者在进行化疗时，可因大量白细胞被破坏、分解，使血尿酸增高，有时引起尿路被尿酸结石所梗阻，甚至导致急性肾衰竭，所以要特别注意尿量，并查尿沉渣和测定尿酸浓度，在治疗上除鼓励患者多饮水外，要给予嘌呤醇。
（6）对高白细胞血症的处理 当WBC＞100×109/L时，可产生白细胞淤滞，应予以紧急处理，以减少由此导致的各种并发症。可通过血细胞分离技术（APL除外）祛除WBC；也可以用药物降低WBC，AML用羟基脲，ALL用地塞米松，同时予以水化和碱化等综合治疗措施。
2.化疗
化疗是治疗急性白血病的主要手段。化疗可分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个阶段，其间可增加强化治疗、巩固治疗和中枢神经预防治疗等。
缓解诱导是大剂量多种药物联用的强烈化疗，以求迅速大量杀伤白血病细胞，控制病情，达到完全缓解，为以后的治疗打好基础。所谓完全缓解，是指白血病的症状，体征完全消失，血象和骨髓象基本上恢复正常。缓解后治疗目的在于巩固治疗和维持强化治疗，最后达到疾病的治愈。巩固治疗是在诱导缓解治疗患者获得缓解以后进行，原则上选用原诱导化疗方案继续进行1～2个疗程。维持巩固治疗是在诱导缓解治疗使患者获得完全缓解并经巩固治疗后进行，以期继续最大量地杀灭残留体内的白血病细胞。中枢神经预防性治疗宜在诱导治疗出现缓解后立即进行，以避免和减少中枢神经系统白血病发生，一个完整的治疗方案应遵循上述原则进行。
3.骨髓移植
（1）同基因骨髓移植 供者为同卵孪生子。
（2）同种异基因骨髓移植 供者为患者的兄弟姐妹或无关供者。
（3）自体骨髓移植 不需选择供者，易推广。
（4）外周血造血干细胞和脐血移植 可有自体和异基因两种供者来源。
