小儿囊性纤维性变_Xiao Er Nang Xing Xian Wei Xing Bian
一 概述
囊性纤维性变（CF）又称黏滞病或黏液黏稠病，是儿童和成人的一种全身外分泌腺功能紊乱的常染色体隐性遗传病。本病可累及多系统，主要侵犯呼吸道和消化道，发病率和死亡率最高的是肺部病变。
二 病因
囊性纤维化是常染色体隐性遗传性疾病，患儿致病基因位于第7对染色体长臂上，一般大于250kb的DNA，该基因为由1480个氨基酸组成的囊性纤维化透膜调节因子的编码基因。其中一段有缺失而造成在△F508位置上的苯丙氨酸缺失。实际上已知约100多种基因突变可以导致CF的表型。目前已经可以探测杂合子并对△F508缺失的个体进行产前诊断。这种疾病主要累及上皮组织，影响分泌和吸收功能。其中囊性纤维化基因（CFTR）蛋白主要与氯离子转输有关，临床上99%的这种患儿的汗液中氯离子浓度升高，但也有一些学者认为CFTR是一种直接或间接与氯离子通透有关分子。
三 临床表现
三大临床特点为弥漫性慢性阻塞性肺病、胰腺功能不全及汗液中钠、氯浓度较正常高3～5倍。
1.呼吸道表现
90%以上的患者有上下呼吸道反复慢性感染，包括慢性支气管炎、肺不张及反复肺炎。可伴脓胸、慢性鼻窦炎及支气管扩张。感染病菌以铜绿假单胞菌和金葡菌多见。
年龄大的患儿可有晨起及活动后咳嗽加重，黏痰多为脓性。一些患儿可长期没有症状或只表现为长期的急性呼吸道感染。毛细支气管炎常伴有喘息，1岁以内最常见，可出现咳嗽、持续或阵发性喘鸣音及呼吸快速。肺病变进展或反复加重时，咳嗽持续，痰多、黏稠不易咳出，气短以及生长发育落后。由于反复感染、发热、睡眠不安及食欲减退，患儿日益消瘦。最终可发生肺源性心脏病，因呼吸衰竭引起死亡。
鼻黏膜炎症、水肿以及鼻息肉可造成鼻塞和流涕。急性鼻窦炎不常见，鼻息肉常见于5～20岁的患者。
查体可见桶状胸、削肩、肋间及锁骨上凹陷、杵状指（趾）、唇及指甲发绀、呼吸急促。听诊有喘鸣音及干、湿啰音。由于近年来患儿存活率提高及存活年龄增长，气胸及咯血较过去多见。咯血系支气管肺动脉分流形成动脉瘤破裂所致。
2.消化道表现
新生儿CF中，15%～20%发生胎粪性肠梗阻和腹膜炎，表现为腹胀、呕吐和胎便排出延迟。多数患儿有胰腺功能不全症状。患儿食欲很好，虽然摄取足量的奶及辅食，体重仍不增长，且常因饥饿而哭闹。大便次数多、量大，呈显著脂肪泻，有臭味。四肢消瘦与胀大的腹呈鲜明对比。常反复直肠脱垂。新生儿CF患儿可出现淤胆性黄疸伴肝功能低下，年长患儿可发生肝硬化、门脉高压及脾功能亢进。可发生致命性胃肠道出血，胰腺外分泌不足及吸收不良的继发现象如低蛋白血症、水肿、营养不良性贫血、生长发育迟缓、脂溶性维生素缺乏症、低脂血症及低胆固醇血症。
3.其他
有2%～3%的患者出现有症状的胆管硬化，表现为黄疸、腹水、食管静脉曲张引起呕血以及脾功能亢进。除了胰腺外分泌腺功能不足外，还可以有高血糖、糖尿、多尿及体重减轻。性腺发育延迟，平均延迟2年。大约95%的男性因Wolffian管不发育而有无精子症。腹股沟疝、阴囊积水及睾丸未降的发生率高于正常人。女性可有宫颈炎。幼儿可因出汗失盐过多，皮肤上出现“盐霜”或皮肤有异味。这种患儿可表现为低氯性碱中毒。
四 检查
1.血气分析
肺泡-动脉氧分压差增高，动脉PO2降低及CO2潴留。
2.汗氯试验
患者汗液氯化钠增加。汗液收集方法采用毛果芸香碱离子透入法最为准确。刺激汗腺后收集汗液（至少需0.1ml～0.5ml）。然后以滴定法测氯，以火焰光度计测钠及钾。如可排除肾上腺功能不全，汗氯值＜40mmol/L（40mEq/L）为正常；50～60mmol/L（50～60mEq/L）时为可疑；60mmol/L（60mEq/L）或以上时可确诊此病，为确诊所必需。汗氯＞60mmol/L（60mEq/L）为阳性，需两次汗氯试验阳性。
3.胰腺功能异常
十二指肠液量少而稠厚，pH降低，碳酸氢离子低下，胰蛋白酶缺乏或仅少量，胰蛋白酶试验阴性，糜蛋白酶、胰脂酶及淀粉酶均低下。
4.脂肪吸收不良
可用下列方法检查：
（1）在口服碘油后检查尿内是否含碘，如未含碘说明脂肪吸收不良。
（2）胡萝卜素或维生素A的吸收不良，若口服大量维生素A之后，屡次测定胡萝卜素或维生素A，能确定这种病态。
（3）血清胆固醇含量一般比普通人低，也说明脂肪吸收不良。
5.其他的检查
对下气道分泌物的细菌培养分离；基因突变的检测可于产前检测及新生儿期筛查监测。
6.X线检查
（1）胸片 早期征象为两肺普遍性肺气肿及弥漫性肺不张。肺不张为小叶性或大叶性，后者在小婴儿多见，尤以右上叶更为多见。黏液栓塞的征象表现为“手指样”分叉状阴影，自肺门区向外伸展，多见于肺上叶。反复感染时往往出现多数肺炎病灶及小脓肿，可一直伸到肺外周部位。支气管扩张表现为散在性小囊状影。肺门淋巴结常肿大。晚期出现肺动脉高压和肺心病，并可反复发生气胸。
（2）腹部平片 可见扩张的肠管、液平面及结节影，中下腹可见毛玻璃影。
7.CT检查
可见支气管壁增厚、黏液栓塞、局部的含气过多以及早期支气管扩张。
8.肺功能
早期肺功能的异常可见肺活量减少，呼气中段流速降低，反映小气道阻塞。以后见潮气量减少，每分通气量减少，残气量及功能残气量增加，肺顺应性下降，气道阻力加大。
9.鼻黏膜细胞电位差测定
五 诊断
CF的诊断标准为：
1.家族史。
2.典型肺部病变（慢性阻塞性肺疾患）。
3.胰功能不全。
4.两次汗试验阳性[汗氯＞60mmol/L（60mEq/L）]、胰腺功能异常、脂肪吸收不良，下呼吸道分泌物的细菌培养分离。
上述至少有2项存在即可诊为囊性纤维性变，但汗试验阳性为确诊所必需。新的诊断标准如基因突变的检测及鼻黏膜细胞电位差测定等。
六 鉴别诊断
本症的肺病变应与哮喘、百日咳、慢性支气管炎或复发性支气管肺炎、金黄色葡萄球菌肺炎、支气管扩张及肺结核等相鉴别。消化道临床表现应与新生儿肠道闭锁、小婴儿牛奶过敏、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、乳糜泻及失蛋白性肠病等鉴别。此外，又应与家族性自主神经失调、低丙球蛋白血症等免疫缺陷病及肝硬变相区别。
七 治疗
1.肺部病变治疗
可采用超声雾化和支气管肺灌洗术注入药物，如乙酰半胱氨酸和抗生素，吸入支气管扩张药，胸部物理疗法及体位引流；也可用支气管镜吸引和灌洗，特别是有肺不张和黏液阻塞时；必要时可使用适当的抗生素治疗。囊性纤维性肺病变的患者易继发铜绿假单胞菌感染，可用多价铜绿假单胞菌菌苗进行预防。可用重组去氧核糖核酸酶（DNA酶）雾化吸入使分泌物稀薄，防止黏液栓形成和减少感染。另外还要进行肺部并发症的治疗：如肺不张、咯血、气胸、过敏性曲霉菌病、肥大性肺性骨关节病以及呼吸衰竭、右心衰竭等。
2.消化道病变治疗
（1）饮食疗法 ①应供应高热量膳食，比由年龄计算而得的热量高出30%～50%。②蛋白质应增多，一般每天为6～8g/kg。③脂肪量应略低。④食谱应含单糖如果糖、葡萄糖及蔗糖而不含淀粉。⑤应给多种维生素，特别是大量维生素A每天1万U，足量复合维生素B及维生素E每天100～200U；2岁以下婴儿及患儿有凝血酶原时间延长者应用维生素K。⑥为了补足氯化物丢失，应在膳食内补充食盐。
（2）药物疗法 服胰腺素制剂每天2～5g，其剂量根据身长及体重增加是否满意。对重症或急性发作者宜给予吸氧。
（3）消化道并发症的治疗 包括胎粪性肠梗阻、远端肠管梗阻综合征及其他原因引起的腹痛、胃食管反流、直肠脱垂、肝脏疾病、胰腺炎、高血糖的治疗等。
3.基因治疗
最近国外研究将能表达CFTR的正常基因导入气道以治疗CF，目前仍在临床试验阶段，真正用于治疗尚需时间。
4.其他
包括鼻息肉、失盐及低氯性碱中毒的治疗等。
