遗传性共济失调_Yi Chuan Xing Gong Ji Shi Diao
一 概述
遗传性共济失调是一组以慢性进行性小脑性共济失调为特征的遗传变性病。有遗传史、共济失调表现及脊髓、小脑、脑干损害为主的病理改变三大特征。本组疾病除小脑及传导纤维受累外，常累及脊髓后索、锥体束、脑桥核、基底核、脑神经核、脊神经节和自主神经系统等。共济失调步态最先出现且逐渐加重，最终使患者卧床，临床症状复杂、交错重叠，即使同一家族也可表现高度异质性。
二 病因
小脑性共济失调为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。
常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上；其他类型突变包括CTG三核苷酸（SCA8）和ATTCT五核苷酸（SCA10）重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重程度有关，且发病年龄愈小，病情愈重。
Friedreich型共济失调（FRDA）是9号染色体长臂（9q13-12.1）frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，患者异常扩增（66～1700次）形成异常螺旋结构可抑制基因转录。
三 临床表现
1.Friedreich型共济失调
Friedreich型共济失调是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，具有独特的临床特征，如儿童期发病，肢体进行性共济失调，伴锥体束征，发音困难，深感觉异常等神经系统症状和体征，以及脊柱侧突，弓形足和心脏损害等非神经系统表现。
（1）通常4～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，男女均可受累，首发症状为进展性步态共济失调、步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；2年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙和意向性震颤；在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存，双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉、痛温觉通常不受累，双下肢无力发生较晚，可出现上运动神经元或下运动神经元损害，或二者兼有。
（2）患者在出现症状前5年内通常出现跖反射伸性，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾，是常见的体征。也可以是未患病家族成员孤立的表现，进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有时只能由超声心动图检出，可导致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因，其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤（多为水平性）、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛，下肢疼痛和糖尿病等。
（3）查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性，部分病例有上胸段脊柱畸形，部分病例有视神经萎缩，部分伴弓形足，部分伴心律失常或心脏杂音，少数伴糖尿病。
2.脊髓小脑性共济失调
脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA1-21，成年期发病，常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征，并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重（遗传早现），各亚型症状相似，交替重叠，遗传早现现象是SCA的典型表现，症状逐代加重。
（1）SCA共同症状体征 30～40岁隐袭起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者；下肢共济失调为首发症状，表现走路摇晃，突然跌倒和讲话含糊不清，以及双手笨拙，意向性震颤，眼球震颤，痴呆和远端肌萎缩等；检查可见肌张力障碍，腱反射亢进，病理征阳性，痉挛步态，音叉振动觉及本体觉丧失，通常起病后10～20年不能行走。
（2）各亚型各自的特点 如SCA1眼肌麻痹，上视不能较明显；SCA2上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显；SCA3肌萎缩，面肌及舌肌纤颤，眼睑退缩形成凸眼；SCA8常有发音困难；SCA5病情进展非常缓慢，症状较轻；SCA6早期大腿肌肉痉挛，下视震颤，复视和位置性眩晕；SCA10纯小脑征和癫痫发作；SCA7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。
四 检查
1.实验室检查
（1）脊髓小脑性共济失调脑脊液检查正常。
（2）确诊SCA及区分亚型可行PCR分析，用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增，证明SCA的基因缺陷。
（3）Friedreich型共济失调DNA分析，FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。
2.影像学检查
（1）脊髓小脑性共济失调CT或MRI显示小脑萎缩很明显，有时可见脑干萎缩；脑干诱发电位可出现异常，肌电图显示周围神经损害。
（2）Friedreich型共济失调X片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；心电图常见T波倒置，心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降。
五 诊断
1.Friedreich型共济失调诊断
根据儿童或少年期起病，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失、腱反射消失等，通常可以诊断。如有构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心肌病，MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。
2.SCA诊断
根据共济失调，构音障碍，锥体束征等典型共同症状，以及伴眼肌麻痹，锥体外系症状及视网膜色素变性等表现，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。
临床上仅根据各亚型特征性症状，体征确诊仍困难者（SCA7除外），可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数，进行基因诊断。
六 鉴别诊断
1.脊髓亚急性联合变性缓慢起病，后索及锥体束同时受累，出现深感觉障碍，共济失调，痉挛性截瘫及肢体远端的感觉异常等，但无弓形足及脊柱后侧凸畸形，常伴有胃酸缺乏及血清中维生素B12含量减少以及恶性贫血等。
2.多发性硬化病灶多发，可有脊髓、小脑变性，出现小脑性共济失调及锥体束征，但病程常有缓解和复发，脑脊液中免疫球蛋白增高。
3.小脑肿瘤多见于儿童，缓慢起病的小脑性共济失调，但易发生颅内压增高症状和体征，且无遗传史。
4.环枕部畸形如颅底凹陷，环椎枕骨化和颈椎融合等，除共济失调外常伴有后组颅神经损害、短颈、节段型或传导束型感觉障碍。
七 并发症
易出现心肺并发症，如心脏扩大、心律失常、呼吸道感染等。
八 治疗
1.Friedreich型共济失调
目前无特效治疗，轻症患者可用支持疗法和功能训练，矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。
2.脊髓小脑性共济失调
亦无特异性治疗，对症治疗可缓解症状。
（1）左旋多巴 可缓解强直等锥体外系症状，毒扁豆碱或胞磷胆碱促进乙酰胆碱合成；氯苯胺丁酸可减轻痉挛，金刚烷胺可改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮；三磷酸腺苷（ATP）、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。
（2）手术治疗 可行视丘毁损术。
（3）其他治疗 康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。
九 预后
1.心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走，10～20年内卧床不起，有症状平均患病期约25年，平均死亡年龄约35岁。
2.脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10～20年不能行走，常死于并发症。
十 预防
应进行遗传咨询，预防措施包括避免近亲结婚，携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生，本病发展缓慢，如无严重的的心肺并发症，多数不影响寿命。
