特发性肺纤维化_Te Fa Xing Fei Xian Wei Hua
一 概述
特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。按病程有急性、亚急性和慢性之分，本病多为散发，估计发病率3～5/10万，占所有间质性肺病的65%左右。见于各年龄组，而作出诊断常在50～70岁之间，男女比例1.5～2∶1。预后不良，早期病例即使对激素治疗有反应，生存期一般也仅有5年。
作为一种慢性间质性肺炎,IPF起病隐匿、病情逐渐加重，也可表现为急性加重。有研究指出，IPF患者1年、3年急性加重发生率为14.2%和20.7%，65～70岁男性IPF患者更易出现急性加重。IPF急性加重临床表现包括呼吸困难、咳嗽迅速恶化、低热、气体交换指标明显下降，影像学提示新的渗出性改变。几乎所有IPF急性加重患者的肺泡灌洗液检查均表现为中性粒细胞升高。诊断基于IPF 患者在30天内出现不明原因病情加重，结合影像学表现并且除外肺部感染、心功能不全、肺栓塞或药物因素诱发的急性肺损伤等。
IPF急性加重病理表现为寻常型间质性肺炎基础上出现弥漫性肺泡损伤，部分患者同时出现机化性肺炎改变，这与急性呼吸窘迫综合征和急性间质性肺炎有相似之处，需仔细鉴别。如IPF急性加重患者循环纤维细胞数在急性加重期明显升高，而急性呼吸窘迫综合征与健康对照或稳定期IPF患者无明显差异。一些与肺泡Ⅱ型上皮细胞受损和（或）增殖、血管内皮细胞损伤及胶原沉着相关的生物标志物在IPF急性加重患者明显升高，提示与肺泡上皮损伤和异常修复有关。
2013年《美国呼吸与危重症医学杂志》发表IIP最新分类：主要的特发性间质性肺炎、少见的特发性间质性肺炎和未分类的特发性间质性肺炎。主要的特发性间质性肺炎分为三类：①慢性纤维化性间质性肺炎，包括IPF和特发性非特异性间质性肺炎；②吸烟相关性间质性肺炎，包括闭塞性细支气管炎并间质性肺炎和脱屑性间质性肺炎；③急性或亚急性间质性肺炎，包括隐源性机化性肺炎和急性间质性肺炎。少见的特发性间质性肺炎包含特发性淋巴细胞性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症及一些临床未能命名的病理改变。
二 病因
IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但有足够证据表明与免疫炎症损伤有关。不同标本所显示的免疫炎症反应特征不尽一致，周围血所反映出的是免疫异常比较突出，而支气管肺泡灌洗液显示炎症反应为主，而肺局部组织的异常又有所不同。因此在评估各种研究资料需要考虑到这种差异。目前认为，肺泡上皮细胞损伤和异常修复是导致肺纤维化的主要机制。损伤发生后，修复过程中不能完成正常的再上皮化过程，进而导致肺泡-毛细血管损伤。这一过程诱发细胞因子产生，成纤维细胞表面表达细胞因子受体，在细胞因子作用下聚集到损伤部位并增殖。
三 临床表现
约15%的IPF病例呈急性，因上呼吸道感染就诊而发现进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大多数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
1.主要症状
（1）呼吸困难 劳力性呼吸困难并进行性加重、呼吸浅速可有鼻翼搧动和辅助肌参与呼吸，但大多没有端坐呼吸。
（2）咳嗽、咳痰 早期无咳嗽，后可有干咳或少量黏液痰，易有继发感染。出现黏液脓性痰或脓痰，偶见血痰。
（3）全身症状 可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见，急性型可有发热。
2.常见体征
（1）呼吸困难和发绀。
（2）胸廓扩张和膈肌活动度降低。
（3）两肺中下部Velcro啰音，具有一定特征性。
（4）杵状指趾。
（5）终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。
四 检查
1.影像学检查
（1）常规X线 胸片摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常；随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。
（2）CT 对比分辨率优于X线，应用高分辨CT（HRCT）可进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别及蜂窝肺的发现极有帮助。
（3）核素 IPF常有肺泡毛细血管膜通透性增高。核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性（LEP）可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。
2.肺功能检查
IPF 的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。
3.支气管肺泡灌洗
支气管肺泡灌洗回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。
4.肺活检
IPF早、中期的组织学改变有一定特点，而间质性肺病病因多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜胸腔镜或开胸肺活检。
五 诊断
诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。
1.确诊标准一
（1）外科肺活检显示组织学符合寻常型间质性肺炎的改变。
（2）同时具备下列条件：①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等。②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降。③常规X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。
2.确诊标准二
无外科肺活检时，需要符合下列所有4条主要指标和3条以上的次要指标。
（1）主要指标 ①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等。②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍[肺活量（VC）减少，而FEV1/FVC正常或增加］和（或）气体交换障碍［静态/运动时P（A-a）O2增加或DLco降低］。③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影。④经纤维支气管镜肺活检（TBLB）或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其他疾病的诊断。
（2）次要诊断条件 ①年龄＞50岁。②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难。③病程≥3个月。④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。
六 治疗
1.激素治疗
IPF激素治疗仍有争议。但是由于缺少肯定的或特异性的治疗，在活动性IPF、甚至不能确定活动性但无激素禁忌证者，激素仍被许多作者所推荐。在急性病例用糖皮质激素，通常激素反应不佳或有禁忌时则加用或改用环磷酰胺。激素治疗对1/5～1 /4病人有客观指标改善，半数病人临床症状有所减轻。泼尼松亦可与硫唑嘌呤联合用于单一激素反应不佳者。IPF可能是肺移植最好适应证之一，尚在深入研究中。
2011年发布的IPF诊治指南指出，目前尚无肯定有效的IPF治疗药物，对症治疗、吸氧、康复锻炼、防治并发症是可用的策略。近2年新发表关于IPF治疗的Meta分析多集中于吡啡尼酮的疗效。该药可减缓肺功能下降、提高生存率并有较好的耐受性，成为目前治疗IPF的最有临床前景药物之一
但在治疗期间，要注意并发肺结核，应及时诊治。老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤。继发感染常是病情恶化、导致死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节。
2.治疗新进展
目前研究发现有望对IPF产生疗效的药物主要包括：细胞因子拮抗剂、抗氧化剂、成纤维细胞生长因子抑制剂、白细胞介素抑制剂、二磷酸盐甚至基因治疗等，它们通过阻止肺成纤维细胞增殖及过度分泌胶原，而干预肺纤维化的形成。
（1）秋水仙碱：秋水仙碱能在体外和动物模型中抑制胶原合成，具有抗炎、抗纤维化作用，能抑制中心粒细胞的趋化、成纤维细胞的增殖、纤维黏连蛋白的释放和胶原的合成，使多种酶恢复到正常水平。耐受性良好，但也有研究表明秋水仙碱不能改善肺纤维化的预后。还有研究表明秋水仙碱和激素合用并不比单用激素效果好，单用秋水仙碱和单用激素效果相似，唯一优点是副作用较激素小。
（2）红霉素：近来研究发现红霉素具有抗炎和免疫调节作用，在间质性肺病中通过抑制中心粒细胞功能来实现抑制肺泡炎的作用。肺间质纤维化早期肺泡炎阶段，中心粒细胞迁徙及在肺泡腔内聚集是肺泡炎形成的中心环节。红霉素抗纤维化作用在于抑制中心粒细胞向肺内聚集，减少其反应性氧自由基和胶原酶的释放，从而达到治疗IPF的目的，其可能的机制是作用于细胞内信号传导系统，直接或间接降低细胞趋化性，抑制肺泡炎的发生，并抑制细胞因子（IL－1，TNF－α）的表达，阻止肺纤维化的发展。小剂量疗效更佳。
（3）细胞因子拮抗剂：关于细胞因子拮抗剂干预肺纤维化主要集中在巨噬细胞所释放的细胞因子上，如TGF-β、TNF-α、PDGF、胰岛素样生长因子（IGF-1）、IL-1和IL-8等，但大都限于试验阶段。γ-干扰素也是一种抗肺纤维化的细胞因子，它能抑制成纤维细胞增殖和胶原合成，可明显抑制博来霉素致肺纤维化大鼠的纤维化进展。
（4）抗氧化剂：氧化－抗氧化失衡是IPF肺损伤机制之一。其中作为化痰药物而广泛使用的N－乙酰半胱氨酸（NAC）在近来作为抗氧化剂逐渐受到人们的重视，NAC经过乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成谷胱苷肽（GSH）的前体，在体内转化成GSH，GSH是肺内主要抗氧化系统的组成部分，对肺损伤起到保护作用。
（5）D-青霉胺：青霉胺在博来霉素和放射诱发肺炎的动物模型中能减少胶原沉积，治疗IPF时偶有治疗反应，但缺乏控制性研究。
（6）其他尚处于研究阶段的治疗药物：氨甲喋呤、chlorambucil、colchicine、松弛素（增加前胶原酶）、吡非尼酮（抗炎镇痛药）、卤夫酮（抑制胶原合成）、舒拉明（纤维化前细胞因子抑制剂）和前列腺素E（抑制胶原产生）等。
3.肺移植
是肺纤维化终末期患者治疗方法之一。近年来免疫抑制剂的研究进展和器官移植水平的提高，为肺移植创造了条件。对肺功能进行性下降的患者应尽可能进行肺移植手术。
4.其他
对存在低氧血症者应予以氧疗；并进行呼吸功能的康复训练。
七 预防
1.由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查明确诊断。
2.要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗。
3.加强体育锻炼，增强抗病能力，冬季应注意保暖。
4.注意调剂饮食增加营养；吸烟者必须戒烟。
