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小儿黏多糖贮积症_Xiao Er Nian Duo Tang Zhu Ji Zheng

概述

黏多糖贮积症(MPS)是一组先天性遗传病,因黏多糖降解酶缺乏,使酸性黏多糖不能完全降解,导致黏多糖积聚在机体不同组织,造成骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。


病因

本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传,与酸性黏多糖代谢紊乱有关,IH型、IS型、IH/S型患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖醛酸苷酶缺乏,而使黏多糖的分解发生障碍,体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积,并从尿中排出,此种异常沉积涉及多种器官和组织,如心、脑、肝、脾等,在心瓣膜、血管、脑膜、角膜、骨膜等组织,可见有黏多糖沉积的胡尔勒氏(Hurler)细胞,此为各种临床表现的病理基础。


临床表现

黏多糖是结缔组织的主要成分,因此黏多糖代谢异常累及全身器官,目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定,共分为6型。患者一般出生时正常,随年龄增大,临床症状逐渐明显,其共同特征是在出生后1年左右出现生长落后。除Ⅳ型和Ⅵ型外,患者都伴有智能落后。由于各型病情轻重不一,又有各自的临床特征,在诊断中需鉴别,主要表现为身材矮小和特殊面容,表情淡漠、头大、面部丑陋、眼裂小、眼距宽、鼻梁低平、鼻孔大、唇厚、前额和双颧突出、毛发多而发际低、颈短,大部分有角膜混浊。关节进行性畸变、胸廓畸形、脊柱后凸或侧凸、膝外翻、爪形手,早期出现肝、脾肿大,耳聋,心脏增大等。下面为各型的临床特征:

1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler综合征)

本型是最严重的一种类型,常在10岁左右死亡,临床可见智能低下、面容丑陋、肝脾肿大、骨骼病变、心血管病变、角膜混浊和耳聋。末梢血白细胞、淋巴细胞可见到异染的大小不等、形态不同的深染颗粒,有时呈空泡状,尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d,正常为3~25mg/d)。

2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter综合征)

是临床重型,与黏多糖Ⅰ-H型相似,在2~6岁起病,有特殊面容和骨骼畸形,但脊椎无鸟嘴样畸形,无角膜混浊。患者智能落后,呈进行性耳聋,可发生充血性心力衰竭,肝脾肿大。

3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征)

临床又可分为4种亚型,分别由4种不同的酶缺陷所引起。ⅢA型为硫酸乙酰肝素硫酸酯酶缺乏,ⅢB型为N-乙酰-α-D-氨基葡糖苷酶缺乏,ⅢC型为乙酰辅酶A:α-氨基葡糖苷-N-乙酰转移酶缺乏,ⅢD型为N-乙酰氨基葡糖苷-6-硫酸酯酶缺乏。临床上可见患儿在1岁内发育尚正常,以后逐渐出现语言、行为障碍,生长发育落后,在儿童期神经系统退行性病变较明显,有肝脾肿大、疝气、面容丑陋、关节强直等表现。

4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征)

临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无智能障碍。有明显的生长障碍,骨骼畸形,X线呈典型的黏多糖病表现,脊椎有鸟嘴样突出改变、椎骨扁平、飘带肋骨、鸡胸等,面容丑陋、鼻矮、口大、牙齿发育不良,角膜混浊。青春期发育可正常,随年龄增长出现脊髓压迫症状,晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹。

5.黏多糖病Ⅵ型(Maroteaux-Lamy综合征)

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无智能落后。尿中排出大量硫酸皮肤素,致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶,基因定位于染色体5q11-5q13,属常染色体隐性遗传性疾病。

6.黏多糖病Ⅶ型

临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型,但个体轻重程度不一,变异较大,轻者可无智能落后。本型为常染色体隐性遗传性疾病,因β-葡萄糖醛酸酶缺乏,导致4/6硫酸软骨素在体内沉积。基因定位于染色体7q21.11,有12个外显子。


检查

1.尿黏多糖测定

通常用甲苯胺蓝法做定性试验,患者尿液呈阳性反应。

2.醋酸纤维薄膜电泳

可以区分尿中排出黏多糖的种类,并进行分型。

3.酶学分析

根据测定白细胞、成纤维细胞中的特异性酶活性,以及尿中排出的黏多糖类型,可以对黏多糖病分型。

4.血细胞学检查

末梢血白细胞、淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形态不同的深染颗粒,有时呈空泡状,称Reilly颗粒,经证实为黏多糖。

5.骨骼X线检查

骨质较疏松,骨皮质变薄,颅骨增大,蝶鞍增大,脊柱后凸或侧凸,椎体呈楔形或扁平,胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突,肋骨脊柱端细小,胸骨端增宽,呈飘带状,掌骨短粗,基底变尖,指骨远端窄圆,腕骨骨化中心发育成熟延迟。

6.B超检查

可发现肝、脾和心脏肿大,心肌功能下降。

7.电测听检查

听力下降。

8.脑电图

可见异常脑波。

9.智力检测

智力水平下降。


诊断

根据临床特征、特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性,可以做出诊断,同时有黏多糖患者的家族史对早期诊断有帮助。确诊有赖于其相关基因的检测。


鉴别诊断

黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现,主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖,而考虑为本病,确诊必须检测有关酶的缺乏。另外本病应与佝偻病、多发性硫酸酯酶缺乏病、先天性甲状腺功能减低症、甘露糖病、门冬酰葡糖胺尿症、全身性神经节苷脂沉积症等鉴别。这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处,但尿中黏多糖排量不增加。


并发症

生长落后、智能落后、骨骼各种进行性畸变影响运动功能,肝、脾肿大,耳聋,出现语言、行为障碍,晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹,充血性心力衰竭等。


治疗

黏多糖病是一种慢性、进行性疾病,目前无药物治疗方法,特殊治疗费用昂贵,可做一些对症处理。

1.骨髓移植

以替代黏多糖病各型酶的缺乏。黏多糖病Ⅰ-H型患者经骨髓移植治疗后智力改善,末梢组织的黏多糖消失,角膜清亮,肝脾缩小,尿排黏多糖正常;但对于已形成的骨骼畸形无法改进。如果能早期诊断和进行骨髓移植可能使骨骼的破坏减轻。骨髓移植现已证实,黏多糖病Ⅰ、Ⅵ、Ⅶ型疗效肯定,由于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型常伴有严重的智力低下或骨骼畸形,当出现临床症状之后开展治疗,疗效可能不理想。对于其他型的黏多糖病的移植仍在试验中。

目前认为所有类型的黏多糖病均有造血干细胞移植适应证,一般认为两岁前实施疗效较好。基因治疗有待研究。

2.酶替代疗法

简便、风险小,但需终身治疗,费用高,国内尚无药物供应。而且,酶制剂不能到达中枢神经系统,在改善神经系统症状或防止神经系统进一步损伤等方面的作用有限。


预后

随年龄增大而病情加重,出现进行性智能障碍,骨、关节症状加重。多数患儿在儿童期死于肺炎或心脏病,少数类型可存活至成人。


预防

黏多糖病是由于细胞溶酶体酸性水解酶先天性缺陷所致,除了遵从婚姻法规定,避免近亲结婚,减少后代遗传病的发病率外,无有效预防措施。家庭中有未发病的同胞兄妹,应定期检查,以便做出早期诊断。如需生育第2胎,应进行遗传咨询,有条件可做产前诊断。

黏多糖病各型大部分可进行羊水细胞cDNA基因分析进行产前诊断,必要时终止妊娠。