弥漫性恶性胸膜间皮瘤_Mi Man Xing E Xing Xiong Mo Jian Pi Liu
一 概述
弥漫性恶性胸膜间皮瘤，以往被称为恶性间皮瘤。恶性间皮瘤是原发于胸膜、侵袭性高的恶性肿瘤。恶性胸膜间皮瘤是胸膜原发肿瘤中最多见的类型。临床表现与侵袭行为有关，它通常局部侵袭胸膜腔及周围结构。如果不治疗，中位生存期4～12个月。
二 病因
发病原因与机制至今仍不十分清楚，可能与以下因素有关：
1.长期接触石棉
所有种类的石棉纤维，几乎都与间皮瘤的发病机制有关，但每种纤维的危险性并不相同，最危险的是接触青石棉，危险性最小是接触黄石棉。第1次接触石棉到发病的潜伏期一般为20～40年，间皮瘤的发病率与接触石棉的时间和严重程度成正比。石棉致胸膜间皮瘤的证据：
（1）动物实验 石棉液可诱发胸膜间皮瘤；
（2）恶性间皮瘤中发现石棉纤维；
（3）石棉工人 特别是工作20～40年者，尸检发现间皮瘤发病率高达3.1%。
2.其他非石棉原因
接触天然矿物纤维、胸膜腔慢性感染（结核性胸膜炎）以及反复的肺部感染。也有报道接触放射线后引起胸膜间皮瘤的病例，从接触放射线到发现患胸膜间皮瘤的时间为7～36年，平均16年。
3.猿病40SV40（感染）
在没有石棉接触史的患者中30%～50%可能与SV40感染有关。脊髓灰质炎流行的年代数百万的美国人可能因接种沙克（Salk）疫苗而感染SV40。最近，在脑瘤及间皮瘤患者中分离出SV40。Carbone及其同事在60%的间皮瘤患者中分离出SV40片段，并给大鼠胸腔内注射SV40后成功地诱发了间皮瘤。
三 病理
1.病变的早期
肉眼可见在正常或不透明的脏层或壁层胸膜上有众多白色或灰色颗粒和结节或薄板块。随着肿瘤的发展，这些结节相互融合生长，胸膜表面愈来愈厚，占据胸膜腔，包囊肺脏使其容积越缩越小，并使受累侧胸壁塌陷。
2.病变的晚期
肿瘤结节向四方伸延，连续成片，可累及膈肌、肋间肌、纵隔结构、心包及对侧胸膜。一旦心包及纵隔受累，患者可能死于肿瘤对心脏及肺的过度限制。尸检病人有50%发现有血源性转移，但临床很少提及间皮瘤起源于间皮干细胞，干细胞可以分化为上皮或间质细胞。因此，在同一个肿瘤中同时发现两种细胞的情况很常见。
从组织学意义上讲，弥散性或恶性间皮瘤可分为3种类型：上皮型、肉瘤（间质）型、混合型。上皮型肿瘤细胞的上皮有各种不同的结构，例如乳头状、管状、管乳头状、带状或片状，多角形上皮细胞有很多长而纤细，表面有分支的微绒毛桥粒成束的弹力细丝和细胞间腔。纤维型细胞类似纺锤状纤维细胞肉瘤，其细胞呈纺锤状，平行构形，有蛋形或细长形的细胞核，核仁发育良好。混合型兼有上皮型和纤维型两种组织结构。从一个肿瘤块取活检时，从各个不同的部位取的标本愈多，则愈像是混合型。对间皮瘤进行组织病理学诊断很困难。常须借助特殊染色免疫组化、电镜等方法加以鉴别腺癌及恶性胸膜间皮瘤。
四 发病机制
间皮瘤的发病机制尚不清楚。单个间皮细胞突变后增殖产生大量突变细胞，需要经过很多年才能导致肿瘤的发生。发生的过程包括癌基因激活或突变、抑癌基因缺失等。
1.染色体异常
石棉可导致染色体突变这一结论得到多项细胞实验的证实，染色体突变及缺失发生率类似。平均染色体数目与间皮瘤患者生存相关，其中染色体数目正常者生存期最长。某些间皮细胞内可见异常染色体核型，常见非整倍体22号染色体缺失；基因结构重排以1p、3p、9p和6q多见。
有一些染色体改变在恶性间皮瘤的发病中起十分重要的作用。22号染色体单倍型与NF2基因突变有密切关系。74%的恶性间皮瘤有1P缺失。42%～62.5%的恶性间皮瘤3P一个或多个位点杂合性缺失。p16ink4基因所在的9P缺失亦较常见。
2.癌基因异常激活
动物实验发现小鼠胸膜间皮细胞在石棉刺激后，c-fos及c-jun mRNA水平上调，进而证实c-fos基因及c-jun基因是间皮瘤的癌基因。野生型K-Ras在细胞系水平得到证实。而c-Myc基因免疫细胞化学水平上过度表达常见。
3.抑癌基因失活
肿瘤生长需要正常细胞进程，以抑制细胞过度生长和监测损伤的修复肿瘤抑制基因专司这个功能，所以肿瘤抑制基因功能缺失就会失去对细胞周期的监控，细胞得以无限制地生长。75%鼠类间皮瘤细胞系可发现p53基因改变，然而在人间皮瘤细胞系36及原发肿瘤组织中多表达野生型p53。
p16ink4抑制pRb磷酸化，其丢失将导致肿瘤进展。人间皮瘤细胞系中也可出现含CDKN2A（非CDKN2B）的9号染色体片段缺失（40）。既往发现85%的间皮瘤细胞系及22%的原发肿瘤中存在p16缺失。
72%原发间皮瘤存在p15及p16共同缺失。74%人间皮瘤存在p16/CDKNA2纯和性缺失。
Sekido及Bianchi等研究发现NF2基因在间皮瘤细胞系中突变率分别为41%、53%，而在原发肿瘤突变率则为100%。
五 临床表现
恶性胸膜间皮瘤病人男性多于女性（2：1）。大多数病人在40～70岁之间，国外病人平均年龄60岁，我国只45.2岁。恶性间皮瘤患者的典型临床表现包括胸痛、呼吸困难、咳嗽、体重减轻、疲乏，偶伴发热和夜间盗汗。上述症状可在确诊前就存在数月。恶性胸膜间皮瘤患者可能出现腹围增加、腹痛或腹部不适、便秘、恶心，偶可出现脐疝。恶性心包间皮瘤最常见的临床表现是猝死，常在尸检时发现，其他症状包括呼吸困难、发热、夜间盗汗、充血性心力衰竭、限制性心包炎、心包积液、心包填塞和心肌梗死等。鞘膜间皮瘤常表现为单侧睾丸包块。
恶性间皮瘤患者查体时发现的异常体征包括，叩诊浊音，听诊时呼吸音减弱，双侧胸廓不对称。早中期病变常局限于单侧胸腔。最常见的转移部位包括纵隔和肺门淋巴结、病变对侧胸膜、肺和胸腔。肝、骨、脑转移较少见。局部广泛进展的病变常引起死亡，死因常是呼吸衰竭或心力衰竭。
六 检查
恶性间皮瘤的临床症状常较隐蔽，并且缺乏特异性。当症状持续存在时，胸片检查常提示进一步的检查。
胸片可发现单侧胸腔肿块、胸腔积液和胸膜斑块（伴或不伴钙化）。膈肌钙化斑常提示既往石棉接触史。病变侧胸廓萎缩常是恶性间皮瘤晚期的表现，导致剧烈疼痛。
1.CT扫描
CT被认为是最重要的影像学评估方法，可判断病变范围和鉴别诊断。以下表现支持恶性间皮瘤的诊断：
（1）软组织肿块包绕膈肌，包括膈肌和临近腹腔脏器间的脂肪层消失。
（2）活检或胸腔镜检查后数周至数月，胸膜肿瘤可沿扩散至皮下组织。
（3）心包积液或结节性心包增厚。
（4）纵隔淋巴结侵犯。
（5）受侵部位萎缩。
单纯依靠影像学不能明确诊断和得到可靠的分期。但是，CT可以显示胸膜和肺叶间肿物的位置和大小，明确靶病灶。
2.MRI
MRI在间皮瘤的诊断和分期中所起的作用有限，当怀疑病变跨膈生长和大血管、神经丛侵犯时，可行MRI协助判断。HEELAN等比较了CT和MRI在间皮瘤分期诊断中的准确性。评估淋巴结时CT的准确性和MRI相当，但在发现胸壁侵犯方面则CT准确性更高。
3.PET
近年来，PET扫描中SUV（标准化摄取值）被认为是分期和评估预后的因子。Flore等研究了63例不同组织学类型间皮瘤患者中PET检查的敏感性，发现所有病例PET检查均为阳性，纵隔淋巴结假阳性率高，但PET可以发现少见的和预料之外的远处转移病灶。
ERASMUS等在24例患者的分期诊断中联合应用PET和CT，7例患者的T分期被低估，2例患者的T分期被高估。对于淋巴结转移状态，35%的N分期被低估，29%的N分期被高估。FLORES等研究了137例患者中SUV值升高和生存之间的关系，发现以SUV> 10为临界值，SUV值越高，生存越短。
毫无疑问，PET/CT在间皮瘤的诊断和疗效评估中起作用，但其准确性仍需进一步得到证实。
4.肿瘤标记物
检测胸腔积液肿瘤标记物可辅助诊断恶性胸膜间皮瘤。肿瘤标记物CEA、CA15.3、CA72.4、CA19.9、CA549、NSE、CYFRA21-1的水平可区分胸腔积液良恶性，但在区分肿瘤类型方面证据甚少。一项研究报曾道CA15-3可区分间皮瘤和支气管肿瘤。84%的恶性间皮瘤患者可溶性间皮素相关肽（SMRP）水平升高，而其他肺或胸膜疾病只有不到2%者升高。SMRP对于早期疾病敏感度缺乏。SMRP在恶性胸膜间皮瘤敏感度为0.64，特异度为0.89。超过60%的恶性胸膜间皮瘤患者确诊时SMPR升高。SMRP水平与细胞病理和组织病理检测相结合可能是诊断恶性胸膜间皮瘤最好的辅助检查。
七 诊断
有渗出性胸水，特别有接触石棉史的病人都应考虑恶性胸膜间质皮瘤的诊断。胸部CT可确定诊断，胸部CT检查可判断胸膜钙化或骨结构有否破坏。当肿瘤侵犯膈肌和胸壁时，磁共振的显像较CT为好。虽然胸水细胞涂片、胸穿胸膜活检和胸水细胞块切片可以做出恶性的诊断，但不能鉴别胸膜转移性腺癌和恶性间皮廇。
八 治疗
直到今日，对恶性胸膜间皮瘤尚未有效的治疗方法，但经过某种方法治疗，国内外均有少数病人活过5年，最长者达22年，大多数人认为可能与肿瘤自然生存时间和分期有关。按Butchart分期，恶性胸膜间皮瘤分为四期。根据临床表现，Ⅰ期上皮型恶性胸膜间皮瘤有可能长期生存，故建议为这些病人作根治性胸膜肺切除术。对Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期上皮型及其他病理类型的病例，无论治与不治，采用根治性或姑息性手术及使用化疗和放疗疗效与否，治疗后的生存曲线基本相同，其平均生存时间为18个月，约10%病例活过了3年。
1.姑息性治疗
恶性胸膜间皮瘤病人的胸水，穿刺吸出后很快又会出现，用化学药剂注入胸膜腔内，造成胸膜粘连，大多数病人的胸水得到控制，这样胸膜固定术如果失败或在拟行诊断性开胸的病人，应考虑做胸膜剥脱术。
恶性胸膜间皮瘤可以沿穿刺孔、置胸管的通道及开胸切口播散，但所引起的皮下沉积物很少引起症状，因此不必治疗，倘若给予病人治疗，这些皮下结节还可以作为观察疗效的指标。
恶性胸膜间皮瘤病人的胸痛是最难处理的症状，在晚期特别严重，终日持续不停，对放疗无反应，应给予足够镇静止痛剂，包括鸦片类制剂以减轻疼痛，安度生命的最后时刻。
2.外科治疗
目前已有各种治疗恶性胸膜间皮瘤外科措施，首先是扩大性胸膜肺切除术，即根治性切除被累及的部分胸壁、全肺、膈肌、纵隔和心包。此术式只适用于Ⅰ期功能上皮型恶性胸膜间皮瘤病例。严重心肺功能损害是此术的禁忌证。在第4肋间做一标准的后外侧开胸切口，将坚韧而增厚的壁层胸膜和肿瘤结节一起，钝性从胸壁剥离，此操作会引起广泛出血，可压迫、电灼和缝扎仔细彻底止血。然后，将纵隔胸膜从肺门的顶部分开，切除气管旁淋巴结。在前面，于肺尖水平，结扎乳内动脉和静脉，从前胸壁切除与这些血管和胸膜一起的所有可见淋巴结。在后面，切除食管旁和气管隆突区的淋巴结。从左侧后面相应部分切开心包。此时要决定先切肺或先切除膈肌，此顺序取决于肿瘤侵犯的部位及其延伸的范围。横断肺门和血管及支气管，处理方法像在任何心包内（扩大性）全肺切除一样。胸膜下部不像膈肌那样低位，可在游离胸膜后，在胸膜下部皱褶外切除膈肌。为充分暴露，一般要在同侧8～10肋间作第2个切口。因术中置病人于侧卧位，在切除膈肌后，肝脏倾向于由上向纵隔移位，压迫下腔静脉，导致心跳和血流障碍。切除膈肌后，其缺损可用Maxlex网或涤沦硅质材料修复，也有人用硬脊膜修复。无论采用任何材料和技术，都必须做到严密不漏，以防止血液或胸水由胸农会流入腹腔；应该用连续缝合法，将膈肌的替代物牢固缝合膈的残余边缘，使腹内脏器不能突入或疝入胸腔内。关胸前应连接胸管于吸引器负压吸引。扩大性胸膜肺切除术的手术死亡率为10%～25%，但疗效并不比胸膜切除术好，故不建议广泛应用。
第二个外科治疗措施为胸膜切除术，此术非根治性，因肿瘤常累及其下面的肺脏。此手术并不能改善恶性胸膜间皮瘤病人的生存时间，但似乎能控制胸水，改善病人的生活质量。此外，恶性胸膜间皮瘤所引起的胸痛，有时在切除胸膜后能缓解，对怀疑为恶性静膜间皮瘤的病例，拟作诊断性开胸活检时，应考虑同时做胸膜切除术。有大量胸水，而化学性胸膜固定术失败的病例，也可考虑做胸膜切除术。由上所述，胸膜切除术是姑息性手术，其目的是切除壁层胸膜和部分脏层胸膜，以预防胸水复发及减轻胸痛症状。一般在第6肋间作后外侧切口开胸，钝性或锐性游离壁层和部分被肿瘤累及的脏层胸膜，分别从胸壁和肺脏分开后摘除，此操作会引起因热传导造成脊髓或臂神经丛受损，在脊柱旁及胸腔顶切除肿瘤时，最好使用高频氩气刀。特别要小心留住胸腔顶部及纵隔区的神经和血管，尽可能切除肿瘤组织，减少其容积，有利于术后放疗和化疗。术毕置胸腔闭式引流负压吸引。
3.化学治疗
蒽环类药剂被认为对恶性胸膜间皮瘤有效，其次是顺铂、丝裂霉素、环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春花碱酰胺等，目前多采用蒽环类为主的综合化疗。近年来，统计国内外以阿霉素为主的化疗方案，总有效率为20%左右，其中较好的是阿新碱（CAO）；不含蒽环类的各种治疗方案总的有效率为21%，其中较好的是丝裂霉素加顺铂（MP）。顺铂加大剂量甲氨蝶呤化疗持续到病情不加剧为止。
4.放射治疗
外部放疗对恶性胸膜间皮瘤很失望，但扩大性体外放疗被认为有效，能缓解某些病例的胸痛及控制胸液，但对疾病本身并无疗效。体外照射40Gy以上有姑息性疗效，50～55Gy照射缓解率为67%，少数病人生存5年以，但几乎所有病人仍死于复发或转移。
腔内放疗对少数恶性胸膜间皮瘤有某些反应，且少数病人长期疗效，看来有一线希望。主要用同位素是放射性金，它与覆盖浆膜腔的细胞有亲和性，特别适合于治疗弥漫性肿瘤，例如间皮瘤。其主要治疗效果是由于β质粒的放射性，它的穿透力达2～3mm，对早期肿瘤最有效，但很难发现早期恶性胸膜间皮瘤的病例。早年应用胶体198金注入胸膜腔内，有活过5年的少数病例，由于防护困难，目前已很少应用。
综合治疗和手术中照射或同位素132I、192Ir、32P植入腔内以及术后体外放疗加化疗等措施，均无远期治愈者。
5.综合治疗
近年来，采用综合治疗措施，在胸膜肺切除后及CAP方案化疗。术后在原来肿瘤的部位或残余肿瘤的位置作55Gy的体外照射。分析53例接受综合治疗的病人，围手术期并发症发生率17%，手术死亡率5.8%。平均生存时间16个月（1～8年）。31例上皮型病人的1、2、3年生存率分别为7%、50%和2%；混合型和肉瘤型病人的1、2年术后生存率为45%及7.5%，无一例活过25个月。局部纵隔有淋巴结转移者，生存时间较无淋巴结转移者短，上皮型纵隔淋巴结阴性者，其5年生存率为45%，故早期进行治疗十分重要。
九 预后
石棉工人患恶性胸膜间皮瘤者，其平均生存时间从出现症状到死亡只11.4个月，大部分病人在1年内死亡。下一步应更科学地综合各种治疗措施，同时开发新的技术，以便寻出更有效的药剂及诊断方法，能及早进行治疗。
