纵隔非霍奇金淋巴瘤_Zong Ge Fei Huo Qi Jin Lin Ba Liu

一 概述

恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是常见恶性肿瘤之一，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）两大类。国内外流行病学的调查结果均显示，随着工业化和现代化进程的加速，虽然HL的发病率有所下降，但NHL的发病率明显上升，尤其是在经济发达地区。NHL是一组具有较强异质性的淋巴细胞异常增值性疾病。从形态学和免疫学特征来看，NHL是人体淋巴细胞在不同发育、分化阶段的恶性增殖（克隆增殖）所形成的恶性肿瘤。恶性增殖形成的恶性细胞可来源于淋巴细胞整个分化进展的不同阶段，这些恶性细胞保持着与其分化位点相应的正常细胞极其相似的形态、功能特征和迁移形式，这就决定了不同类型NHL在生物学、组织学、免疫学及临床表现和自然转归等方面存在广泛的差异性。

二 病因

1.病毒感染

（1）EB病毒（Epstein barr virus，EBV）  是一种疱疹病毒，人群普遍易感，感染率超过90%。EBV感染在器官移植后或HIV感染时发生的NHL中发挥作用，EBV还与地方性伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）的发病明确相关，后者多见于非洲撒哈拉附近地区儿童。但EBV在其他类型NHL中的作用不十分明确。为了评估在一般人群中NHL的EBV基因阳性率，有人分析了几个大宗病例队列的EBV基因或基因产物。EBV在许多NHL亚型中都可以发现。3项研究已经报道，在NHL诊断前多年，血中即可检测到针对EBV抗原的异常类型抗体增高（提示病毒的激活），存在异常抗体类型者发生NHL的风险增加2~5倍。Rothman等的研究发现诊断前标本中既有EBV抗体增高又有高水平多氯联苯的病例中，NHL的风险增加了20倍以上。这些报道均表明亚临床免疫功能失调预示着NHL风险的增高，尚不清楚此时EBV是否在NHL发病中起直接作用。

（2）嗜人T淋巴细胞I型病毒（human T-cell lymphotropic virus type I，HTLV-I）  1977年日本学者报道以皮疹、肝脾大、血钙增高为特点的淋巴瘤患者。后证实是C型反转录RNA病毒，也称嗜人T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。同时还发现HTLV- 2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一种反转录病毒类似HIV病毒。

（3）人疱疹病毒8型（human herpes virus 8，HHV-8）  1994年Chang等从卡波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma）组织中分离鉴定出HHV-8，它是所有类型卡波西肉瘤的病因。在原发胸腔积液的淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常常发现该病毒，此类淋巴瘤主要见于HIV患者并且总是伴有EBV的感染。

2.细菌感染

胃黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤的发生于幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染有关，但确切机制还不十分清楚，多数人认为与环境、微生物、遗传因素的共同作用有关。正常胃黏膜无任何淋巴组织，HP感染后可导致淋巴样组织在胃黏膜的累积，出现B细胞滤泡，并常有淋巴上皮灶形成。90%以上的为MALT淋巴瘤存在HP感染，HP感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，清除HP后肿瘤能获缓解，这都说明HP感染与胃MALT淋巴瘤的密切关系。人们还发现了鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤的联系，患者肿瘤组织中及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染的证据，经抗生素清除衣原体治疗后肿瘤可缓解。

3.遗传学异常

（1）染色体易位  经过细胞遗传学研究发现，NHL患者存在染色体方面的异常，因而成为恶性淋巴瘤患病的高危群体。累及Ig或TCR基因的、非随机发生的染色体易位是NHL的特征性改变，并且常常与特异的组织学亚型相关。这些易位的发生可导致某些原癌基因在Ig或TCR基因的调控下异常表达或异位表达，或者产生表达融合蛋白的基因，最终造成细胞的恶性转化。有的染色体易位形成独特的嵌合型基因，编码一个新的融合蛋白，如发生于40%~60%的间变大细胞淋巴瘤的t（2；5）（p23；q35）。Dierlamm及同事描述了发生在边缘区淋巴瘤的t（11；18）（q21；q21），此易位使位于18q21上的MALT淋巴瘤易位基因1与位于11q21上的凋亡抑制基因2融合，转录翻译成融合蛋白。最后染色体易位可引起某些基因编码序列的断裂而发生结构改变，但较少见。

（2）染色体缺失  染色体缺失导致抑癌基因失活也是淋巴瘤形成的原因，但相对少见。NHL常见的缺失在6号染色体的长臂，被假定是隐藏了一个未知的一癌基因位点，有时是唯一检测到的细胞遗传学异常。由于使用的检测方法不同，不同的报道中发生率有很大的差异。这种缺失可能是NHL中继典型的易位之后第二位的细胞遗传学改变。6q缺失的存在也可能作为一个不良预后的指标。

（3）染色体突变  在人类癌症中详细描述的p53基因同样在NHL中进行了研究。在很多情况下，由于点突变或缺失而造成该基因的灭活。在滤泡淋巴瘤中，p53突变已被证明与组织学转型及不良预后有关，并且可能是其原因。类似的与p53异常有关的不良预后见于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）。

4.免疫功能失调

先天性或获得性免疫功能失调是NHL的相关因素，NHL发病率在严重免疫功能失调者中增高，器官移植等医源性免疫抑制者，NHL的风险增加2～15倍，多次移植后尤为明显。这些患者中，绝大多数NHL包含克隆性EBV基因，器官移植后进行的前瞻性研究发现，NHL发病前就有EBV抗体的变化，反映了细胞免疫功能的丧失。许多研究表明，HIV感染者的NHL风险上升，其中许多也伴有EBV基因阳性。在HIV感染者中，NHL的风险随生存期的延长而上升，发病率较普通人群增加60～100倍。NHL发病率在自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和Sjogren综合征）患者中上升了数倍，而且NHL的风险在病情严重的患者中十分明显。这些疾病常伴随着T细胞功能的受损，影响了机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答。

5.其他化学与职业暴露

在流行病学研究中，许多化学暴露与NHL风险增高有一定关系，如溶剂、杀虫剂、除草剂、燃料、油、灰尘，对这些化学物职业性暴露进行的研究结果不一致。中国石油工人大宗队列研究显示，有长期职业性苯暴露史者NHL患病风险明显增高，但这些病例同时暴露于范围很广的其他潜在有毒化学物中。众多相关研究结果不一。因此，总的来说，现有的依据并不支持职业性暴露增高NHL患病风险。

6.生活方式

有学者提出一些生活方式增加NHL的风险，但依据甚少。例如，多数有关吸烟的研究报道与NHL仅有弱的关联或没有关联。染发剂曾被认为可以稍增加NHL的风险，但将早期的阳性研究资料汇集起来，发现NHL并未增加。之后的大宗人群研究也并未发现有关联。因此，使用染发剂似乎不是NHL的危险因素。15个发达国家联合进行的动物蛋白摄入研究最早发现了NHL患病风险与动物蛋白和脂肪的高摄入相关。随后，乌拉圭的一项研究报道，摄入红色肉类使NHL风险增加2倍以上。另一项研究表明，以牛肉、猪肉或羊肉为主菜和反式不饱和脂肪高摄入是NHL的患病风险增加了约2倍。NHL风险增高与牛奶高摄入之间的关系尚待证实。

三 临床表现

原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤的发病率＜20%。在前体淋巴母细胞淋巴瘤中，纵隔淋巴结肿大是常见的首发症状，发生率＞50%。与HL不同的是纵隔肿块巨大，呈浸润性生长，且生长速度快，常伴有胸腔积液和气道阻塞，上腔静脉综合征较常见。其他局部表现同纵隔霍奇金淋巴瘤。原发性纵隔非霍奇金淋巴瘤全身症状少，且无特异性。值得注意的是NHL起病较急，平均出现症状时间为1～3个月，就诊时往往已出现结外转移，并表现出相应的临床症状。

1.纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤[primary mediastinal（thymic）large B-cell lymphoma，PMLBCL]

PMLBCL约占NHL的2%，占侵袭性NHL的5%。此类型淋巴瘤是由中心滤泡细胞、T淋巴母细胞、B淋巴母细胞等不同类型的细胞组成。多发生于20～40岁，中位年龄约35岁，女性较男性多2倍。主要临床表现为前上纵隔肿物局部侵犯。由于纵隔肿物的压迫和侵犯，可引起咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状。上腔静脉综合征的发生率为30%～50%。初诊是60%～80%的患者为I/II期，肿物达10cm以上者占70%～80%，并可侵犯至肺、胸壁、胸膜或心包；由于肿瘤侵犯或淋巴回流受阻，部分患者可出现胸腔积液（25%～45%）或心包积液（15%～25%）；B症状的发生率约40%，约70%的患者LDH升高，但β2微球蛋白升高者并不常见。肿瘤通常局限在胸腔内，胃肠道、脾脏、皮肤、骨髓等在初诊时罕见受侵。

2.前体淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma，LBL）

LBL发病率占成人NHL的2%～4%，占儿童NHL发病率的40%左右，其中约一半的患儿在10岁以上。发病率男性多于女性。此类型淋巴瘤来源于胸腺细胞，早期可有骨髓损害，常发展为白血病。T-LBL的典型临床表现为上纵隔增宽，患者常主诉咳嗽、气短，往往由10cm以上的前纵隔巨大肿块所致，可以伴有胸腔积液。其中50%的患者在纠正时已有骨髓受侵，20%有中枢神经系统受侵，如果疾病进展为T-急性淋巴细胞白血病（acute lymphocyte leukemia，ALL），则其临床表现与ALL没有区别，是疾病发展的终末事件。症状严重者可出现急性呼吸困难。

四 检查

临床检查必须十分仔细。特别是颈部淋巴结应仔细检查，最好站在患者身后仔细触诊。耳前、耳后、枕后、锁骨上下区、胸骨上凹均应仔细检查。腹部检查时要注意肝脏的大小和脾脏是否肿大可采取深部触诊法还应注意口咽部检查及直肠指诊。确诊依赖于病理检查。

1.X线检查

纵隔非霍奇金淋巴瘤累及上纵隔常表现为单侧非对称性淋巴结肿大，淋巴结间界限清楚，较少有融合征象。侵犯后纵隔淋巴结者可出现椎旁线增宽。侵犯心缘旁淋巴结组织者可使心缘模糊，造成“轮廓征”阳性，此为NHL特异性X线改变。NHL较HL更常见，单个淋巴结或一组淋巴结肿大。NHL肺内病变较多见，肺内病变主要在下肺野可见胸膜下斑块和胸膜下结节。胸膜下斑块在正位片上表现为境界稍模糊的团块影，在切线位片上表现为清晰的弧形团块影，基底宽并贴于胸膜表面病变中央区向肺内突入。胸膜下结节在正位胸片上呈边缘粗糙的团块影，常邻近肺裂，外侧缘贴于胸膜表面，内侧缘突向肺野表面。胸膜下斑块和胸膜下结节均倾向于分散而非聚集；胸腔积液常见。

2.CT检查

胸部CT扫描为常规影像学检查。胸部CT可见不规则占位并可侵犯静脉造成梗阻。腹部及盆腔CT可明确侵犯部位为精确分期提供依据，并指导预后。

3.有创性检查

确诊依赖于淋巴结/组织活检。如果临床高度怀疑病变的存在，诊断性切除或纵隔活检也是非常必要。

五 诊断

临床检查必须十分仔细，特别是颈部淋巴结应仔细检查，最好站在病人身后仔细触诊，耳前，耳后，枕后，锁骨上下区，胸骨上凹均应仔细检查，腹部检查时要注意肝脏的大小和脾脏是否肿大可采取深部触诊法，还应注意口咽部检查及直肠指诊，确诊依赖于病理检查。

大部分肿瘤细胞表现为弥漫性高度分化的特点，具有不充实的细胞质，较小的细胞核，有丝分裂象多见，有较强的膦酸酯酶活性，肿瘤一般位于胸腺部位，并表现出不同的症状，依靠常规透视及CT检查无法把它与其他类型的纵隔淋巴瘤鉴别开。

六 鉴别诊断

大部分肿瘤细胞表现为弥漫性高度分化的特点，具有不充实的细胞质、较小的细胞核、有丝分裂象多见及具有较强的磷酸酯酶活性。肿瘤一般位于胸腺部位，并表现出不同的临床症状，依靠常规X线检查及CT检查无法将其与其他类型的纵隔淋巴瘤鉴别开。

七 治疗

治疗疗效取决于临床分期、预后因素、症状和疾病状态。外科手术不是初始方案，但为确诊而行活检是必要的。

1.PMLBCL

确诊后应用化放疗适用于病灶巨大的患者。化疗后仍有相当一部分患者有残存肿瘤，因此采用受累野放疗，以降低病灶处局部复发。多中心回顾性分析表明化疗后受累野放疗能提高CR患者的无事件生存率和总生存率。但局部放疗可能带来远期毒性；亦有研究表明，采用高强度的化疗方案，不联合放疗也能达到很高的长期生存率，提示单纯放疗对于Ⅱ期患者并不合适，而对于Ⅰ期患者也有40%的复发率，所以目前对于Ⅰ/Ⅱ期患者采用联合化疗方案是否额外增加放疗尚不明确。对于Ⅲ/Ⅳ期患者主要以强化联合化疗为主。PMLBCL的解救治疗一般采用常规化疗解救，继以高剂量化疗。PMLBCL预后差的原因在于对一线治疗的缓解率较低（PMLBCL和其他部位DLBCL的缓解率分别为25%和48%，P=0.01）,接受高剂量化疗的患者比例较低（分别为22%和50%，P=0.002）。但对于接受高剂量化疗的患者来说，生存率相似：PMLBCL和其他部位DLBCL的2年OS分别为67%和59%（P=0.99），2年PFS分别为57%和36%（P=0.64）。

2.LBL

LBL是一种全身性疾病，病情进展迅速，即使是早期患者，也应该以全身治疗为主，确诊后应尽早给予联合方案化疗，缓解好的患者应及早进行自体造血干细胞移植，伴有骨髓受侵者，则应进行异基因造血干细胞移植。